Les principaux médicaments
Antalgiques de palier II
Indiqués dans les douleurs modérées à intenses, ils sont représentés par les opioïdes faibles : codéine (Dicodin…) ; tramadol (Topalgic, Contramal, Monoalgic, Monocrixo…).
Antalgiques de palier III
Indiqués dans les douleurs intenses à très intenses, ils correspondent aux morphiniques forts : morphine (Sevredol, Actiskenan, Skenan, Moscontin, Oramorph…) ; fentanyl – patch (Durogesic) ; fentanyl par voie transmuqueuse (Abstral, Recivit – comprimé sublingual, Actiq – comprimé buccal, Breakyl – film orodispersible, Effentora – comprimé gingival, Instanyl, DoseGuard et PecFent – solution pour pulvérisation nasale…).
Associations
Souvent entre un antalgique de palier I (fréquemment le paracétamol) et un antalgique de palier II : paracétamol + codéine (Codoliprane, Dafalgan Codéine…) ; paracétamol + tramadol (Zaldiar, Ixprim…) ; opium + paracétamol (Izalgi) ; opium + paracétamol + caféine (Lamaline)…
Mécanismes d’action
Les effets des opioïdes, dont les puissances d’action diffèrent grandement d’un produit à l’autre, reposent sur une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs mu, sigma et kappa. L’analgésie est dose-dépendante. Elle résulte d’une augmentation du seuil nociceptif.
10 % des patients sont génétiquement dépourvus de l’enzyme permettant la conversion de la codéine en morphine
L’effet antalgique de la codéine (puissance d’environ 1/6e de celle de la morphine) est dû à sa conversion en morphine (10 % environ) par dé-acétylation métabolique au niveau du foie. Mais pas chez tous les patients : en raison d’un polymorphisme génétique, la codéine n’est antalgique que chez environ 90 % des patients, les 10 % restant étant génétiquement dépourvus de l’enzyme nécessaire.
Le tramadol bloque les récepteurs morphiniques mu, inhibe la libération de la substance P (un neuropeptide associé à la régulation de la douleur), ainsi que la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, deux neurotransmetteurs impliqués dans l’inhibition descendante de la douleur.
La morphine et les opioïdes forts, comme le fentanyl (environ 100 fois plus puissant que la morphine), augmentent le seuil de perception de la douleur en inhibant l’entrée des ions calcium dans le neurone présynaptique, ce qui empêche la libération de neuromédiateurs dans les voies de la douleur, et augmentent celle des ions potassium, ce qui entraîne une hyperpolarisation cellulaire.
L’oxycodone est plus puissante que la morphine. Utilisée surtout dans les douleurs cancéreuses, elle présente aussi un intérêt dans les douleurs neuropathiques.
L’hydromorphone est un agoniste sélectif des récepteurs opioïdes mu. Sa durée d’action est plus courte que celle de la morphine.
Dans quelles situations cliniques ?
Les opioïdes jouent un rôle considérable dans le soulagement de tous les types de douleurs, les douleurs neuropathiques y étant néanmoins moins sensibles. L’enjeu est d’assurer le juste emploi de ces produits.
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Le traitement devra, sauf exception, être instauré de façon progressive et comprendre des réévaluations régulières en début et au cours du traitement.
Tramadol
Au maximum 400 mg par jour en fragmentant les prises toutes les 4 à 6 heures.
La posologie de l’association paracétamol 325 mg/tramadol 37,5 mg est de 8 comprimés par jour au maximum, en espaçant les prises d’au moins 6 heures.
Morphine
La posologie varie en fonction de la voie d’administration (orale, sous-cutanée, intraveineuse), de la réceptivité du patient et de l’intensité de la douleur. Le passage d’une voie d’administration à l’autre est facilité par l’établissement d’équivalences : 1 mg de morphine IV = 2 mg de morphine par voie sous-cutanée = 3 mg de morphine per os.
En ce qui concerne la voie orale, la posologie initiale quotidienne conseillée de morphine à libération rapide est de 60 mg/j, sous la forme de 10 mg toutes les 4 heures. Avant d’augmenter éventuellement la dose de la prise suivante de 30 à 50 %. Puis la douleur étant contrôlée, en s’aidant possiblement d’interdoses, il est recommandé de prendre le relais par une forme LP à la même dose journalière en 2 prises.
Fentanyl
Comprimé sublingual
- Abstral : commencer la titration en utilisant les comprimés dosés à 100 µg. Les comprimés doivent être placés directement sous la langue (humectée au besoin avec de l’eau), le plus loin possible et y fondre entièrement, sans être ni sucés ni mâchés. Les patients ne doivent pas manger ni boire avant la dissolution complète. Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes, un second comprimé peut être administré. Si cela s’avère insuffisant, il faut envisager l’utilisation du dosage immédiatement supérieur lors de l’accès douloureux paroxystique suivant. Conseiller aux patients présentant une sécheresse buccale, comme pour tous les produits destinés à se dissoudre dans la cavité buccale, de boire un peu d’eau avant l’administration du médicament.
- Recivit : la dose initiale doit être de 133 µg. La substitution d’autres produits contenant du fentanyl par Recivit ne doit pas être effectuée avec un rapport de 1:1 compte tenu des différents profils d’absorption. Une nouvelle titration de la dose est nécessaire.
Comprimé gingival
- Actiq : le comprimé doit être placé contre la face interne de la joue et celui-ci doit être déplacé, grâce à l’applicateur, contre la muqueuse. Laisser fondre le comprimé, environ 15 minutes, sans le sucer, le mâcher ou le croquer. La titration commence par la dose de 200 µg. Si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue dans le quart d’heure qui suit la dissolution complète, une seconde unité d’Actiq de même dosage peut être utilisée. Il ne faut pas utiliser plus de deux unités d’Actiq pour traiter un même accès douloureux paroxystique (ADP).
- Effentora : la dose initiale recommandée est de 100 µg, avec une augmentation progressive de la posologie. Les comprimés doivent être retirés de l’emballage juste avant d’être placés entre la gencive et la joue ou sous la langue et se dissolvent en général entre 15 et 25 minutes. Après 30 minutes, tous les morceaux de comprimés restants peuvent être avalés avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent être ni brisés, écrasés, avalés, sucés ou mâchés. Il ne faut rien boire ni manger tant que le comprimé demeure dans la bouche.
Spray nasal
Il est déconseillé en cas de congestion nasale traitée par un vasoconstricteur local (risque de réduction de l’absorption) et contre-indiquée en cas d’obstruction sévère des voies aériennes, d’épistaxis chronique ou de radiothérapie de la face.
- Instanyl DoseGuard : cette forme présente notamment l’avantage d’être aussi utilisable chez les patients souffrant de nausées et/ou de vomissements, de syndrome de la bouche sèche ou de mucite. Lors de l’administration, le patient se met en position assise ou debout. L’embout du flacon pulvérisateur doit être nettoyé après chaque utilisation. La posologie initiale doit être de 50 µg dans une narine. Si une analgésie suffisante n’est pas obtenue, la même dose peut être réadministrée au plus tôt au bout de 10 minutes.
- PecFent : la dose initiale est toujours de 100 µg. En cas d’analgésie insuffisante, le patient procédera à 2 pulvérisations de 100 µg (une dans chaque narine), lors du prochain ADP. Si cette dose reste sans effet, on pourra recourir au dosage 400 µg, en testant d’abord l’effet d’une pulvérisation, et éventuellement de deux en cas de besoin.
Film orodispersible
- Breakyl : la face rose du film renferme la substance active et la face blanche permet de minimiser la libération de fentanyl dans la salive afin d’éviter la déglutition de la substance active. La dose initiale doit être de 200 µg. Les prises doivent être espacées d’au moins 4 heures. Il est possible, le cas échéant, notamment lors de la titration, d’appliquer simultanément plusieurs films (ex : 2 films à 200 µg = 1 film à 400 µg). Ouvrir le sachet immédiatement avant l’emploi, utiliser la langue pour humidifier l’intérieur de sa joue ou se rincer la bouche à l’eau, avec les mains sèches prendre le film entre le pouce et l’index avec la face rose du côté du pouce, placer le film dans la bouche de telle façon que la face rose soit en contact uniforme avec la muqueuse interne de sa joue, appuyer et maintenir le film en place pendant au moins 5 secondes jusqu’à ce qu’il adhère fermement, la face blanche devant être ensuite visible. Le film doit rester en place de lui-même : conseillez au patient de ne pas toucher le film avec sa langue ou ses doigts et d’éviter de manger avant que le film ne se soit dissous. Le patient peut boire après un délai de 5 minutes. La dissolution complète demande généralement entre 15 et 30 minutes.
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Sauf nécessité absolue, les opioïdes ne doivent pas être utilisés durant la grossesse et sont déconseillés au cours de l’allaitement. L’allaitement peut néanmoins reprendre au moins 4 heures après la dernière administration de morphine.
En l’absence d’alternative, il est possible d’utiliser la morphine quel que soit le terme de la grossesse, en limitant la durée du traitement au strict nécessaire. Utilisée en fin de grossesse, elle peut être responsable chez le nouveau-né de différents types d’événements transitoires : syndrome de sevrage néonatal lors de prises prolongées jusqu’à l’accouchement, dépression respiratoire néonatale en cas d’utilisation de fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement.
Insuffisance rénale ou hépatique
La prudence s’impose chez les patients âgés ou atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère, en raison du risque de réduction de la clairance et d’une augmentation de la demi-vie des produits (avec néanmoins des différences).
Attention danger !
Contre-indications absolues
Les opioïdes sont contre-indiqués en cas de dépression respiratoire sévère ou d’obstruction sévère des voies aériennes, dont l’asthme.
L’emploi d’Instanyl ou de PecFent est déconseillé en cas de radiothérapie antérieure du visage ou d’épisodes récurrents de saignements de nez.
Effets indésirables
- Morphiniques/opioïdes : nausées/vomissements (par stimulation de la trigger zone), constipation (par diminution du péristaltisme intestinal et des sécrétions hydriques), spasmes des voies biliaires, rétention urinaire sur des terrains prédisposés (adénome prostatique, sténose urétrale) par hypertonie du sphincter externe de la vessie et abolition du réflexe mictionnel, euphorie, sédation, somnolence (signe de surdosage), dépression respiratoire (dose-dépendante et secondaire à une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO²), inhibition de la toux (par dépression des centres de la toux) et risque d’encombrement bronchique), histaminolibération (hypotension orthostatique, flush, urticaire avec ou sans prurit), hallucinations (surtout chez les sujets âgés).
- Tramadol : ses effets indésirables sont en rapport en partie avec ses effets morphiniques (nausées, somnolence) et en partie avec son activité monoaminergique (sécheresse buccale, vertiges, douleurs abdominales, convulsions).
À savoir : les morphiniques peuvent induire paradoxalement une hyperalgésie, correspondant à un abaissement du seuil douloureux.
Interactions médicamenteuses
Les effets sédatifs des morphiniques ainsi que la dépression respiratoire peuvent être majorés par d’autres médicaments déprimant l’activité du système nerveux central, comme les neuroleptiques, benzodiazépines et autres anxiolytiques, antidépresseurs sédatifs, hypnotiques, antihistaminiques H1, antihypertenseurs centraux, l’alcool…
Attention en cas d’association aux médicaments atropiniques : risque important d’akinésie colique avec constipation sévère.
S’agissant plus spécifiquement du tramadol, attention à la majoration du risque hémorragique avec les anticoagulants oraux ainsi que de survenue de convulsions et/ou d’un syndrome sérotoninergique avec les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
L’indispensable traitement de la constipation induite par les opioïdes
La constipation est l’un des effets indésirables les plus gênants et d’autant plus qu’elle n’a pas tendance à s’atténuer avec le temps. Cela implique d’associer systématiquement, en première intention, un traitement laxatif en cas de traitement au long cours.
En deuxième intention, éventuellement en association à un laxatif sauf pour Rélistor, sont indiqués : la méthylnaltrexone (Rélistor), le naloxégol – Moventig (un dérivé PEGylé de la naloxone) ainsi que la naldémédine, commercialisée en mars dernier sous le nom de Rizmoic.
La naldémédine est un dérivé de la naltrexone et exerce un effet antagoniste périphérique sur les récepteurs opioïdes du tube digestif, soulageant ainsi l’effet constipant des opioïdes sans neutraliser leurs effets sur le système nerveux central.
Le patient type
Le traitement devra, sauf exception, être instauré de façon progressive et comprendre des réévaluations régulières en début et au cours du traitement afin d’ajuster la posologie et de surveiller les effets indésirables.
- Douleurs aiguës chez un patient sans consommation d’opioïdes en cours (médicaments substitutifs aux opioïdes ou MSO)
Les opioïdes ont une AMM en première intention dans les douleurs aiguës et sévères (score à l’échelle numérique EN entre 6 et 10). Cependant, ils ne sont jamais recommandés dans la crise migraineuse et peuvent être envisagés en deuxième intention, après échecs des antalgiques non opioïdes, dans les douleurs dentaires, la lombalgie aiguë, les traumatismes simples du rachis et distaux des membres (entorses, blessures mineures) ainsi que dans la colique néphrétique.
Ils peuvent être également proposés en deuxième intention dans les douleurs modérées (EN entre 4 et 6).
Dans tous les cas, les présentations de fentanyl transmuqueux d’action rapide n’ont pas leur place dans la douleur aiguë.
La Haute Autorité de santé (HAS) recommande de recourir aux opioïdes à libération immédiate, à la dose efficace la plus faible possible et pour une durée courte (14 jours au maximum).
Après une réévaluation à court terme, il est possible de passer ensuite à une forme LP si la douleur persiste et est sévère.
- Chez les patients sous MSO, l’attitude sera différente selon l’intensité de la douleur et le type de MSO. Dans le cas de douleurs légères à modérées, il est possible de fractionner les doses, d’augmenter la posologie et/ou d’associer un autre antalgique non opioïde. Dans les douleurs sévères, il est conseillé d’augmenter la posologie de méthadone ou de la maintenir en lui associant un opioïde agoniste complet à libération immédiate, tandis qu’il est recommandé d’arrêter l’administration de buprénorphine sublinguale et de démarrer 8 à 12 heures après un opioïde agoniste complet.
- Douleurs chroniques non cancéreuses : les antalgiques opioïdes peuvent être envisagés seulement en dernière intention dans certaines douleurs (lombalgies/lomboradiculalgies, arthrose, neuropathies, maladies neurodégénératives, situations palliatives évoluées non liées au cancer…). Durant les 6 premiers mois de traitement, il conviendra de réévaluer la douleur au moins une fois par mois et de ne pas dépasser une dose quotidienne de 120 mg d’équivalent morphine orale.
- Douleurs liées au cancer : les antalgiques opioïdes sont indiqués dans la prise en charge symptomatique des douleurs nociceptives comprenant fréquemment une composante neuropathique. Le traitement doit être instauré par titration progressive, en privilégiant l’administration orale. L’équilibration d’un traitement par voie orale peut se faire avec une forme à libération immédiate ou à libération prolongée en prévoyant des doses de secours (interdoses) de la même molécule à libération immédiate (1/10 à 1/6 de la dose des 24 heures), en les limitant à 6 par jour. Si la voie orale n’est pas possible, on peut recourir au fentanyl transdermique. Les formes de fentanyl transmuqueux d’action rapide sont précieuses pour contrôler les accès douloureux paroxystiques survenant sur une douleur de fond stabilisée par un opioïde fort ; au-delà d’une durée de 2 heures, mieux vaut recourir à une interdose à libération immédiate. Un échec implique un changement d’opioïde ou de voie d’administration.
À retenir
- Les opioïdes peuvent être utilisés tant dans les douleurs aiguës que chroniques.
- Leur puissance varie beaucoup d’un produit à l’autre. Par convention, la morphine est le produit de référence.
- Il est très souvent nécessaire de respecter une progressivité (titration) dans les doses utilisées, notamment chez les personnes fragiles ou âgées.
- Attention au risque de dépression respiratoire lors de la titration.
- Une grande vigilance s’impose vis-à-vis des effets indésirables, surtout dans le cadre d’une administration prolongée.
- Le traitement d’une douleur chronique doit être régulièrement réévalué.
- Les formulations de fentanyl d’action rapide ne doivent être utilisées dans la prise en charge des accès douloureux paroxystiques que chez les patients atteints de cancer recevant déjà un traitement de fond opioïde. Un strict respect du mode d’administration de chaque produit est indispensable.
La naloxone : antidote spécifique des surdoses aux opioïdes
En France, près de 80 % des décès par surdoses sont dus aux opioïdes.
La naloxone est un antagoniste pur et spécifique des morphinomimétiques doté d’une très forte affinité pour les récepteurs opioïdes du cerveau. Administrée seule, elle est dépourvue de propriétés pharmacologiques propres : cela permet de l’utiliser même en cas de doute sur la nature de la substance consommée.
Lorsqu'elle est administrée à des sujets ayant reçu des morphinomimétiques, la naloxone antagonise tous leurs effets : dépression respiratoire, myosis, analgésie.
Son action dépend de la dose, de la puissance du morphinomimétique à antagoniser et de l'intervalle séparant les administrations des deux produits.
La durée d’action de la naloxone est relativement courte : 20 minutes à 2 heures selon la voie d’administration.
Trois spécialités à base de naloxone sont disponibles en ville :
- Prénoxad : solution injectable pour la voie intramusculaire ;
- Nyxoïd et Ventizolve : solution pour pulvérisation nasale en flacon unidose.
Quel que soit le produit si l’état du patient ne s’améliore pas après 2 à 3 minutes, une seconde dose doit être administrée.
Testez-vous
1. Quel est le rapport de puissance entre le fentanyl et la morphine ?
a) 10 fois plus ;
b) 100 fois plus ;
c) 1 000 fois plus.
2. Sous quelle forme galénique se présente Breakyl ?
a) Comprimé sublingual ;
b) Solution pour pulvérisation nasale ;
c) Film orodispersible.
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) Aucun opioïde ne doit être utilisé au cours de la grossesse ;
b) Selon certaines modalités, la morphine peut être utilisée en cas d’allaitement ;
c) Le tramadol peut majorer le risque hémorragique des anticoagulants oraux.
4. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) La codéine est 6 fois moins puissante que la morphine ;
b) Le nombre d’interdoses d’opioïde ne doit pas dépasser 6 par jour ;
c) Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie du fentanyl chez les patients âgés.
5. Citez un effet indésirable des morphiniques :
a) Constipation ;
b) Rétention urinaire ;
c) Hypotension orthostatique.
Réponses : 1. b) ; 2. c) ; 3. b) et c) ; 4. c) ; 5. a), b) et c).
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