Les mots du client
- « Mon fils, de retour de son séjour de deux ans en Inde, est atteint par l’hépatite E…
- Je ne savais pas qu’il y avait autant de formes d’hépatites dues à des virus !
- Est-il vrai que l’hépatite B peut être aggravée par une autre hépatite, la D ?
- J’ai lu que certaines hépatites virales peuvent se transmettre par simple contact…
- Ma fille sous traitement par Subutex doit être traitée pour son hépatite B. Le médecin pense que cela permettra aussi de la traiter contre l’hépatite D : est-ce réellement une solution ? »
Quelques définitions
Il est probable que les hépatites virales existent depuis la Haute Antiquité. L’un des premiers traités de médecine, vers 3 000 avant J.-C., faisait déjà état du symptôme principal de l’hépatite aiguë qu’est la jaunisse. À ce jour, plusieurs virus infectieux pour le foie, et dont la manifestation clinique principale est une hépatite, ont été identifiés : il s’agit des virus hépatotropes A, B, C, D, E, G, TTV (Transmitted Transfusion Virus, découvert en 1997) et SEN (du nom du patient chez lequel ce virus a été découvert). Le virus F, jadis cité dans la littérature, n’était qu’une forme particulière de virus A. Les virus de type A, B et C sont à l’origine d’infections désormais largement étudiées et médiatisées. Aussi, parti sera pris d’évoquer ici deux virus hépatotropes moins popularisés, les virus des hépatites de type D et E.
L’hépatite D
Le virus de l’hépatite D (VHD) a été découvert en 1977 par Mario Rizzetto, un gastro-entérologue de Turin. Travaillant sur des biopsies hépatiques de patients souffrant d’hépatite virale chronique B particulièrement sévère, il a mis en évidence, dans le noyau des hépatocytes, un nouvel antigène, qu’il a nommé « antigène delta ».
L’hépatite D est une maladie provoquée par un virus (virus de l'hépatite delta ou virus de l'hépatite D = VHD) souvent considéré comme un viroïde. Il s’agit d’un virus défectif : le VHD a bien une réplication autonome sans intervention du VHB, mais en l’absence d’infection concomitante par le VHB (qui lui fournit une enveloppe) les particules virales du VHD ne peuvent pas être excrétées de la cellule hépatique et ce virus est en fait alors très peu pathogène.
Structurellement parlant, il s’agit d’un pseudo-virus de 35 nm à double enveloppe. L'enveloppe externe, constituée d'antigène HBs, dépend du virus de l'hépatite B. En revanche, la synthèse de l'enveloppe interne, formée par l'antigène delta (antigène propre au VHD) dépend du génome du virus D. Le virion contient un ARN circulaire, simple brin, très court, mais il présente un gène de protéine intégré. Le mécanisme d'action fait intervenir une réponse immunitaire cellulaire cytotoxique, peut-être associée également à des phénomènes cytopathogènes.
VHD : est-il un viroïde ?
Le génome du VHD se présente sous la forme d’un simple brin d’ARN circulaire et fermé, enroulé dans le sens négatif. En raison d'une séquence de nucléotides qui est à 70 % autocomplémentaire, il forme une structure d’ARN partiellement à double brin dite « en bâtonnet ». Avec un génome de 1 636 bases, le VHD est le plus petit virus connu capable d’infecter des animaux. Toutefois, le VHD pourrait trouver son origine phylogénique dans une classe de virus infectant les plantes, les viroïdes. Les preuves avancées à l'appui de cette hypothèse découlent du fait que le VHD et les viroïdes ont une structure de simple brin d’ARN circulaire et fermé, en forme de bâtonnet. De même, le VHD et les viroïdes contiennent des séquences d'ARN capables d’exercer l’activité catalytique des structures qu’on appelle les ribozymes. Au cours de la réplication virale, ces ARN catalytique sont nécessaires pour produire des copies unitaires de fragments d’ARN du génome avant de les assembler. Enfin, ni le VHD ni les viroïdes n’étant capables d’encoder leurs propres polymérases, ils ont besoin d'un hôte dont ils peuvent utiliser la polymérase d'ARN comme matrice pour se répliquer. L'ARN polymérase II a été impliquée dans la réplication du VHD. Toutefois, l'ARN polymérase II utilise l'ADN comme substrat et produit des ARNm : si le VHD l’utilise bien pour sa réplication, il serait le seul agent pathogène connu à ce jour capable de convertir une polymérase ADN-dépendante en polymérase ARN-dépendante.
Toutefois, il existe des différences entre les viroïdes végétaux et le VHD. Alors que les viroïdes ne produisent pas de protéines, le VHD produit deux protéines : le petit et le grand antigène delta (HDAg-S et HDAg-L, respectivement). Ces protéines, produites à partir de l’ouverture et de la lecture d'une seule matrice, sont identiques pour 195 acides aminés et ne diffèrent que par la présence de 19 acides aminés supplémentaires, à l’extrémité C du HDAg-L. Bien qu'elles présentent 90 % d’homologie dans leurs séquences, ces protéines jouent des rôles différents au cours d'une infection. Le HDAg-S est produit dans les premiers stades de l’infection et il est indispensable à la réplication virale. HDAg-L, en revanche, est produit pendant les dernières étapes de l’infection. Agissant comme un inhibiteur de la réplication virale, il est indispensable pour l'assemblage des particules virales.
Modes de transmission.
Dans les régions de faible endémie, la transmission parentérale du VHD est la plus fréquente et concerne les groupes à risque d’infection pour le VHB. Elle s’effectue alors par les produits sanguins (patients hémophiles, transfusion) et les partages de seringues chez les usagers de drogues par voie parentérale (risque élevé dans cette population). Des épidémies d’hépatites D fulminantes ont été décrites chez les toxicomanes des États-Unis et d’Europe de l’Ouest. La transmission s’effectue aussi par voie sexuelle et de la mère à l’enfant. L’existence d’une transmission par la salive reste controversée. Les lésions cutanées des enfants (impétigo, gale, maladies de peau) peuvent favoriser la transmission du VHD et des cas de contaminations intrafamiliales par le VHD ont été décrits, notamment en Italie.
La transmission du VHD peut se produire soit par le biais d’une infection simultanée par le VHB (coïnfection) soit par infection d'une personne déjà porteuse du virus de l'hépatite B (surinfection).
Épidémiologie.
À l’échelle mondiale, plus de 5 % des personnes infectées par le virus de l’hépatite B le sont aussi par celui de l’hépatite D ; dans certains pays, ce pourcentage va jusqu’à 20 %. On estime à quelque 400 millions le nombre de sujets porteurs chroniques du VHB dans le monde, soit donc plus de 20 millions de personnes infectées par le VHD.
L’épidémiologie du VHD est caractérisée par l’existence de zones d’endémie dans le bassin méditerranéen (sud de la France, Italie, Grèce), dans certaines régions d’Europe de l’Est (Roumanie, ex-Yougoslavie, Albanie), du Proche-Orient, de l’Inde, dans certains pays d’Afrique (Afrique du Nord) et d’Amérique latine (Venezuela, Colombie, Pérou). De graves épidémies d’hépatite D ont été observées à Naples en 1977, chez les Indiens Yupca du Venezuela en 1981, en Colombie, au Brésil et en République centrafricaine. Le VHD se décline en trois principaux génotypes. Le génotype I est le plus courant dans le monde, mais le génotype II prédomine à Taïwan. La maladie associée au génotype II serait moins sévère que le génotype I. Quant au génotype III, il est associé à des éruptions d’hépatites « sévères » au Venezuela et au Pérou.
En France, chez les usagers de drogues par voie parentérale, l'infection par le VHD est souvent associée à une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) ou par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Elle s'accompagne d'une diminution, voire d'un arrêt de la réplication du VHC et du VHB.
Clinique.
Les symptômes, les paramètres biologiques, le passage à la chronicité sont différents selon le mode de contamination du VHD, immédiat ou différé de l’hépatite B. La période d’incubation du VHD est plus longue dans les cas de coïnfection que de surinfection.
› Contamination simultanée VHB/VHD (coïnfection)
L’incubation de l’infection est alors comprise entre cinq et douze semaines. Lors de cette coïnfection, la symptomatologie est celle d’une hépatite aiguë B (c’est-à-dire le plus souvent sans manifestations cliniques). Seuls les signes biologiques (élévation transitoire des transaminases hépatiques) et sérologiques témoignent de l’infection. Puis cette infection guérit spontanément dans 95 % des cas. Le VHD n’augmente pas le risque d’évolution chronique du VHB : il reste de 5 %. Ces 5 % restants deviennent des porteurs chroniques du VHB et du VHD, avec un risque plus élevé de cirrhose et de cancer du foie.
Cette hépatite aiguë peut être symptomatique dans 10 % à 20 % des cas. Le diagnostic est facile en cas d’ictère (jaunisse), précédé souvent d’une forte fièvre. À la phase ictérique, les urines sont foncées, les selles décolorées et la fatigue intense. Le prurit est inconstant. Au cours d’une hépatite aiguë bénigne, l’ictère disparaît après deux à six semaines. La fatigue peut durer jusqu’à trois à quatre mois. Les formes asymptomatiques (non ictériques) sont les plus fréquentes (80 % à 90 %), avec des signes non spécifiques, mais prolongés (plus de trois à sept jours). Ce sont des signes d’allure grippaux, de l’asthénie, des douleurs abdominales, des maux de tête, des nausées, de l’anorexie, de l’urticaire et des douleurs articulaires. Le diagnostic repose sur la notion de contage, l’élévation des transaminases (à plus de 10 à 100 fois la limite de la normale), et les examens sérologiques. Deux pics distincts d’élévation du taux des transaminases, séparés de deux à cinq semaines, peuvent être observés dans 10 % à 20 % des coïnfections. La proportion de « guérisons » est la même (95 %) que les infections aiguës sans symptômes.
La double infection VHB/VHD génère en revanche une proportion importante d’hépatites fulminantes (17 %), très sévères, caractérisées par la survenue d’une encéphalopathie (troubles de la conscience, coma) et la destruction des cellules hépatiques en quelques jours. Cette hépatite est fatale dans 80 % à 90 % des cas : seule une transplantation hépatique d’extrême urgence peut alors sauver le malade.
› En cas de surinfection par le VHD
Au cours d’une surinfection, la multiplication du VHD est massive et les lésions hépatiques sévères. L’hépatite aiguë est symptomatique (ictère) chez 50 % à 70 % des patients. Une hépatite fulminante peut également se produire (en Italie, 42 % des hépatites fulminantes seraient liées à la surinfection par le virus D). Le problème de la surinfection par le VHD est le développement, dans 90 % des cas, d’une hépatite chronique D compliquant l’infection chronique par le VHB, avec une évolution beaucoup plus rapide vers la cirrhose, dans 60 % à 70 % des cas (dont 15 % en un à deux ans).
Diagnostic.
Le diagnostic d’hépatite aiguë D repose sur la présence de l’antigène delta (mais l’antigénémie est fugace : une à quatre semaines) et celle des anticorps antidelta de type IgM dans le sérum (deux à quatre semaines après le début des signes cliniques), suivis parfois des IgG. Ces anticorps (AC) ne persistent que si l’infection devient chronique.
› En cas de coïnfection aiguë, on trouve les marqueurs de l’infection aiguë par le VHB (Ag HBs, et AC IgM anti-HBc) et de l’infection aiguë par le VHD (AC IgM anti-D et IgG).
› En cas de coïnfection chronique, on trouve les AC IgM anti-HBc, les AC anti-HBe et les AC IgM anti-D et on trouve moins l’Ag HBs.
› En cas de surinfection aiguë, on trouve l’Ag HBs, les AC anti-HBe, les IgM anti-D. Les AC IgM anti-HBc et l’Ag-e sont négatifs.
› L’antigène HBs est positif dans la coïnfection et la surinfection puis, généralement, il devient non détectable car la présence du VHD inhibe le plus souvent la réplication du VHB et l’Ag HBe n’est alors plus détectable.
La persistance des IgM anti-D est prédictive de la chronicité (c’est-à-dire une bonne corrélation avec la réplication virale) et une charge virale VHD, positive six mois après la contamination, confirme un passage à la chronicité.
L’hépatite D doit être recherchée dans le contexte d’un portage de l’antigène HBs et une hépatite sévère ou chronique sans signe de réplication du VHB (inhibition de la réplication du VHB car antigène HBe et ADN viral négatifs). Inversement, ces marqueurs peuvent persister et masquer une hépatite D.
Chez les toxicomanes, l’infection par le VHD (et donc VHB) est souvent associée à une infection par le virus de l’hépatite C et/ou par le VIH. Elle s’accompagne d’une diminution, voire d’un arrêt, de la réplication du VHC et du VHB.
Traitement.
Actuellement, il n’y a aucune thérapie antivirale spécifique efficace disponible pour le traitement de l’hépatite aiguë ou chronique D.
L’interféron alpha peut être utilisé, hors AMM, dans l’infection chronique. Il doit être administré sur une période prolongée (24 mois parfois) pour espérer un résultat favorable à long terme. Après trois à six mois de traitement, l’ARN du VHD devient indétectable. Une réponse durable n’est possible que si l’Ag HBs disparaît aussi. Le traitement doit être poursuivi si l’Ag HBs persiste, même sans réplication détectable du VHD. Environ 50 % des porteurs chroniques répondent à l’interféron (9 MUI trois fois par semaine ou 5 MUI quotidiennement) pendant douze mois, mais le virus n’est pas éliminé par ce traitement. Le peg-interféron ayant donné une réponse virologique prolongée chez les patients, les médecins en privilégient désormais la prescription.
La prévention de l'hépatite D repose sur la vaccination contre l'hépatite B. Toutefois, ni le vaccin anti-VHB, ni les immunoglobulines anti-VHB ne permettent de prévenir l’infection à VHD chez les personnes atteintes d’une hépatite B chronique (surtout les homosexuels et les toxicomanes) : préservatifs et seringues stériles demeurent dès lors l’unique prévention.
L’hépatite E
Décrit dès 1955 en Inde, mais n’ayant véritablement été étudié que dans les années 1980, le virus de l'hépatite E (VHE) appartient à la famille des Caliciviridæ ou Togaviridæ. Il s'agit d'un virus sphérique, dépourvu d'enveloppe, d’une taille comprise entre 32 et 34 nm. Son génome contient un ARN simple brin à polarité positive avec 7 194 nucléotides. Ce virus n'agit pas par un mécanisme cytopathogène et les lésions hépatiques qu’il induit sont probablement liées à la réponse immunitaire de l'hôte.
Épidémiologie.
La transmission du virus de l’hépatite E se fait par voie entérale (aliments ou eaux de boissons contaminés). Elle survient sous forme de grandes épidémies dans les régions en voie de développement comme en Asie du Sud-Est, Afrique et Amérique latine. La contamination sexuelle est faible, mais une transmission nosocomiale a été décrite.
L'infection par le virus de l'hépatite E (VHE), rare en France, touche essentiellement les voyageurs de retour de pays d'endémie. Toutefois, il est en effet de moins en moins contestable, que l’hépatite E doive être considérée comme une maladie plus autochtone qu’importée. En France comme dans de nombreux pays européens, les cas d’hépatites E ne sont pas rares et ont une origine locale. Selon une étude récente menée au CHU Purpan de Toulouse, l’incidence de l’hépatite est stable dans le Sud-Ouest de la France depuis plusieurs années, avec 97 % des cas acquis sur place…
Le virus de l’hépatite E circule dans les pays développés et il pourrait même être devenu plus fréquent que celui de l’hépatite A dans diverses régions : ainsi sont publiées des séroprévalences de 3 % à Tokyo, 3,2 % en France (région Centre), 7,3 % en Catalogne ou 16,6 % en France encore (région Sud-Ouest). Cette particularité épidémiologique peut se comprendre au vu de quelques caractéristiques particulières de l’infection à VHE. La rareté, d’abord, des cas groupés et des épidémies familiales alors que les formes infracliniques semblent fréquentes. L’âge des malades ensuite : dans les pays développés, les formes symptomatiques concernent principalement les hommes d’âge mûr et les sujets âgés, d’où de fréquentes confusions avec les hépatites médicamenteuses (plus de 20 % des cas répondent aux critères de diagnostic de ces formes toxiques). Le terrain enfin : les formes fulminantes à pronostic péjoratif - jusqu’à 70 % de mortalité dans cette situation - concernent avant tout les individus présentant une pathologie hépatique chronique pré existante. Quant à l’existence d’infections chroniques par le VHE, elle est documentée chez certains patients fragiles comme les transplantés recevant un traitement immunosuppresseur (son impact épidémiologique reste sans doute très faible).
Les porcs pourraient être impliqués dans cette banalisation de l’hépatite E dans les pays développés… Les arguments sont essentiellement ceux d’une homologie génétique entre les virus des porcs élevés localement et ceux mis en évidence chez les patients infectés (exemple : génotype 3f dans l’ouest de la France) et le fait que plus de 20 % des porcs destinés à la boucherie soit sécréteur d’une souche de VHE retrouvée en quantité dans les eaux usées du voisinage des élevages.
Diagnostic.
La durée de l'incubation de l’infection est comprise entre 2 à 3 semaines. Elle est souvent ictérique et s'accompagne de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée). Bien qu’habituellement bénigne, l’hépatite E peut être, exceptionnellement, grave, en particulier chez la femme enceinte au cours du troisième trimestre de la grossesse. Le diagnostic de la maladie repose sur le dosage des anticorps anti-VHE (test ELISA). Les IgM anti-VHE sont présentes au cours de la phase aiguë chez 90 % à 100 % des patients et disparaissent au bout de 8 à 12 mois. Les IgG anti-VHE persistent par contre plus longtemps (un an à environ 8 ans).
Évolution.
La gravité de cette hépatite tient au risque d'hépatite fulminante (5 % des cas), surtout chez les femmes enceintes au cours du troisième trimestre de la grossesse, situation où la mortalité peut atteindre 20 % des sujets infectés. La mortalité due à l'infection par le VHE est comprise entre 1 % et 2 % en population générale.
Traitement et prophylaxie.
En l’absence de traitement spécifique de l’hépatite E, il faut avant tout observer un repos strict. Il n'y a pas de régime alimentaire spécifique à suivre, si ce n'est l'abstinence de boissons alcoolisées. Un contrôle hebdomadaire des transaminases et de la coagulabilité sanguine devra être réalisé jusqu'à la guérison. Il faut éviter la prise d'aspirine et de paracétamol susceptibles d’aggraver la cytolyse hépatique. Les médicaments antiémétiques et les neurosédatifs sont à proscrire totalement car ils peuvent induire une encéphalopathie en cas d’insuffisance hépatique sévère.
L'amélioration de l’assainissement est la mesure prophylactique la plus importante. Elle consiste à traiter et à éliminer les déchets humains, à améliorer la qualité de l’approvisionnement en eau, à améliorer l'hygiène personnelle et la qualité sanitaire de la préparation des aliments.
Un vaccin basé sur les protéines virales recombinantes a été récemment mis au point et testé dans une population à haut risque (personnel militaire du Népal). Ce vaccin semble être efficace et sûr, mais des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer la réalité de la protection à long terme et le rapport coût efficacité de cette vaccination. En l’attente de sa commercialisation, les mesures d'hygiène universelle décrites pour l'hépatite A s'appliquent pour l'hépatite E…
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