La découverte d’anomalies rares génétiques peut avoir des retombées d’une ampleur étonnamment large en thérapeutique. À l’instar du gène PCSK9 qui a donné naissance à la nouvelle classe hypolipémiante très prometteuse des anti-PCSK9, l’identification de variants peu fréquents d’ANGPTL4 dans les triglycérides offre de nouvelles perspectives en thérapeutique.
Dans la même édition du «New England Journal of Medicine», deux équipes indépendantes mettent en lumière dans de grandes études génétiques que des variants du gène ANGPTL4 avec perte de fonction sont associés à une triglycéridémie plus faible et à un moindre risque coronarien. Pour la première fois, un mécanisme causal est suggéré pour les triglycérides dans les plaques d’athérome via l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL).«
L’association du gène (ANGPTL4) avec une triglycéridémie basse est connue depuis de longue date, a expliqué le PrNathan Stitziel, cardiologue et généticien à l’université de Washington, et premier auteur de l’une des deux études. Mais il a longtemps été peu clair si une hypertriglycéridémie était une cause ou un marqueur de coronaropathie. (...) C’est une autre pièce du puzzle qui souligne le rôle causal (...).»
Une perte de fonction
La plus grosse étude menée par les consortiums internationaux Myocardial Infarction Genetics et CARDIoGRAM avec le soutien des Instituts nationaux de la santé américains (NIH) s’est appuyée sur les données ADN de plus de 190000individus, 72868patients coronariens et 120770sujets contrôles.
En cherchant parmi plus de 220000 variants, l’étude dirigée par le PrStitziel a mis en évidence l’association entre coronaropathie et plusieurs variants peu fréquents, à la fois les gènes LPA et PCSK9 déjà identifiés, mais aussi ANGPTL4 et SVEP1.L’autre étude dirigée par le DrFrederick Dewey du laboratoire pharmaceutique Regeneron Pharmaceuticals a séquencé le génome de 42930participants de la cohorte DiscovEHR à prédominance européenne.
Outre le fait d’avoir identifié une dizaine de mutations inactivant ANGPTL4 associées à un taux plus faible de triglycérides, l’équipe a testé avec succès chez la souris et le singe un anticorps monoclonal ciblant ANGPTL4.3Un risque coronarien diminué de 53%Les deux équipes trouvent des résultats comparables quant à la protection conférée par les variants d’ANGPTL4 avec perte de fonction.
Dans l’étude du PrStitziel, l’inactivation d’ANGPTL4 diminue de 35% le taux de triglycérides chez les porteurs, avec un risque coronarien diminué de 53%. À l’opposé, les variants de l’autre gène identifié SVEP1, avec un mécanisme encore mystérieux, augmente le risque coronarien de 14%. Quand le Pr Stitziel tient à préciser l’absence de lien entre les variants d’ANGPLT3 et le taux de LDL cholestérol, l’équipe du DrDewey indique que ces variants étaient associés à un taux plus élevé de HDL cholestérol, le «bon» cholestérol.
De ce fait, il ne peut être exclu que l’effet protecteur soit dû au moins en partie à une action via le HDL. Pour le PrStitziel, il est important de comprendre que phénomène décrit passe par un effet différent via la LPL tout à fait indépendant des statines, y compris des tout derniers hypolipémiants anti-PCSK9. Des inhibiteurs d’ANGPTL4 et d’autres maillons de la voie de la LPL seraient d’ores et déjà en développement en prévention cardio-vasculaire.
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