Les pneumopathies chroniques

Publié le 11/01/2010

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Les pneumopathies chroniques infiltrantes diffuses (PCID) posent

Formation thérapeutique

Les mots du client

– « J’ai des difficultés à respirer depuis quelques mois… Le médecin a parlé de sarcoïdose…

– Mon père est hospitalisé en pneumologie car ses poumons deviennent fibreux.

– Mon mari est essoufflé et tousse dès qu’il fait un effort.

– Il semble que ma mère ait des kystes dans les poumons.

– Mon père fait de l’hypertension, mais dans ses poumons ! »

Quelques définitions

Les pneumopathies chroniques infiltrantes diffuses (PCID) fédèrent plus d’une centaine de maladies ayant en commun le développement d’un infiltrat diffus du tissu conjonctif pulmonaire par des cellules inflammatoires et/ou une fibrose, voire, exceptionnellement, par des cellules tumorales, de la substance amyloïde ou autre. Leur étiologie est variable : primitives (cause inconnue) ou secondaires (cause identifiée : tumeur, infection, insuffisance cardiaque gauche congestive, iatrogénie médicamenteuse, anomalies métaboliques, etc.). Elles évoluent en deux phases : accumulation de cellules inflammatoires et immunitaires, puis phase cicatricielle avec fibrose. Ces affections concernent l’interstitium pulmonaire, voire les espaces alvéolaires, les voies aériennes et les vaisseaux pulmonaires. La recherche de l’étiologie d’une PCID restant difficile, diverses stratégies d’exploration peuvent être envisagées : radiographie thoracique, tomodensitométrie haute résolution ou scintigraphie. Les explorations fonctionnelles respiratoires n’ont qu’un faible intérêt pour distinguer les diverses PCID. L’endoscopie des voies aériennes ainsi que la biopsie de la muqueuse bronchique est intéressante et il est logique de réaliser en même temps un lavage bronchoalvéolaire. Une médiastinoscopie et une biopsie pulmonaire permettent de préciser la nature des lésions et leur stade d’évolutivité.

Ne sont envisagées ici que les PCID primitives, bien plus fréquentes que les secondaires. Trois maladies sont responsables de l’essentiel des PCID primitives : sarcoïdose, fibrose pulmonaire, histiocytose X.

Sarcoïdose : la plus fréquente des PCDI

L’incidence de la sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann, est comprise entre 5 et 60 pour 100 000/an selon les populations, ce qui en fait, en France du moins, la plus fréquente de toutes les PCID. Cette affection concerne avant tout des adultes jeunes, d’âge compris entre 25 et 40 ans, avec un sex-ratio voisin de 1. La maladie touche plus souvent les patients mélanodermes. Elle est rare chez les grands fumeurs.

Une clinique pulmonaire, mais aussi extrapulmonaire.

La sarcoïdose demeure longtemps latente et n’est découverte qu’à un stade déjà évolué, à la faveur d’un examen radiographique fortuit, de signes respiratoires (dyspnée, toux), extrarespiratoires ou généraux (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, syndrome polyuropolydipsique). Cette maladie n’entraîne que peu de signes cliniques respiratoires, à l’exception de la toux. La survenue d’une dyspnée d’effort traduit sa gravité et une hémoptysie une infection aspergillaire ou une localisation bronchique (devant faire rechercher une tuberculose). La sarcoïdose n’entraîne pas d’hippocratisme digital. Les signes radiologiques s’observent sous la forme d’adénopathies hilaires et médiastinales et/ou d’une infiltration pulmonaire diffuse. Les complications pulmonaires potentielles d’une sarcoïdose sont multiples : pneumothorax, aspergillome et autres types d’infections dont la tuberculose, insuffisance cardiaque. En revanche, cette maladie peut être à l’origine de signes cutanés qui s’observent généralement dans ses formes chroniques (moins de 10 % des cas). Il s’agit généralement de lésions non inflammatoires infiltrantes, de consistance ferme, de couleur lie-de-vin ou brunâtre, enchâssées dans le derme, parfois de papules de quelques millimètres ou de nodules dont la taille peut aller jusqu’à un ou deux centimètres. Par ailleurs, la sarcoïdose est à l’origine du développement d’adénopathies superficielles, généralement localisées dans les aires cervicales ou sus-claviculaires. Les signes oculaires, décrits quant à eux dans 15 % des cas environ, constituent un signe de gravité de l’affection (nodule sarcoïdosique de la conjonctive, choriorétinite, uvéite antérieure ou postérieure). Les manifestations rénales se traduisent par une néphrocalcinose (liée à l’hypercalciurie), une infiltration rénale par des granulomes sarcoïdosiques, une glomérulopathie. Les atteintes osseuses sont rares, de même que les atteintes articulaires. Les signes neurologiques (méningite lymphocytaire, atteinte des nerfs crâniens, notamment du VII, myélite) et cardiologiques (troubles du rythme ou de la conduction auriculoventriculaire) sont rares.

Une anergie tuberculinique est retrouvée dans 60 à 80 % des cas ; la positivation de l’intradermoréaction peut traduire la guérison de l’affection mais aussi une surinfection bacillaire.Le diagnostic de sarcoïdose repose en pratique sur :

1) la présentation épidémiologique de l’affection, la clinique, les images radiologiques, la biologie (élévation du taux d’enzyme de conversion ; examen cytologique du liquide de lavage bronchoalvéolaire) ;

2) l’existence de lésions épithélioïdes et granulomateuses, sans nécrose caséeuse au sein d’une localisation significative ; 3) l’exclusion d’autres affections granulomateuses (tuberculose, histoplasmose, bérylliose ou autre)…

Une évolution souvent spontanément favorable.

L’évolution spontanée de la sarcoïdose est variable : elle se prolonge sur des périodes allant de plusieurs mois à quelques années. En pratique, la maladie évolue, dans 50 à 70 % des situations, de façon favorable, avec une résolution sans séquelles lorsqu’elle reste peu disséminée et que la durée de son évolution est inférieure à deux ans.

Dans 5 à 8 % des cas, la maladie se dissémine et les lésions granulomateuses prolifèrent en menaçant certains organes (poumons, œil, cœur, système nerveux central). La sarcoïdose évolue alors, en environ cinq ans, vers une fibrose pulmonaire accompagnée d’une dyspnée, ce qui justifie la mise en place d’une surveillance clinique et paraclinique régulière des patients. Près de 5 % des patients atteints de sarcoïdose décèdent de cette maladie, en raison d’une insuffisance respiratoire, d’une insuffisance cardiaque ou d’une hémorragie.

Le pronostic est difficile à porter lors des examens initiaux. Sont considérés comme favorables l’existence d’un érythème noueux, une maladie de début récent, asymptomatique ou paucisymptomatique, ainsi que des antécédents familiaux de sarcoïdose d’évolution favorable. En revanche, la survenue de l’affection après l’âge de 40 ans, des signes de chronicité, l’existence de manifestations obstructives ou des localisations extrarespiratoires graves sont de pronostic défavorable.

Traitement : abstention ou corticothérapie.

L’abstention thérapeutique, sous couvert d’une surveillance clinique, est la solution la plus fréquemment proposée face à une sarcoïdose : un traitement médical n’est indiqué que face à des lésions extrapulmonaires graves, lorsque la maladie évolue avec des signes généraux ou lorsque l’atteinte respiratoire s’aggrave progressivement. En particulier, la prescription d’un traitement médicamenteux chez un sujet asymptomatique, ne présentant que des anomalies parenchymateuses, reste controversée : une simple surveillance est conseillée.

Le traitement de référence d’une sarcoïdose reste la corticothérapie générale. Elle donne des résultats rapides à la dose d’attaque de 0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone pendant trois mois, dose portée à 1 mg/kg/j en cas de localisations neurologiques centrales, rénales, cardiaques ou ophtalmologiques. Il n’y a pas lieu de prévoir de supplémentation en vitamine D ou en calcium : au contraire, des troubles du métabolisme calcique imposent un régime alimentaire appauvri en calcium et contre-indiquent la prescription de vitamine D. Il faut prévoir une protection solaire renforcée. Divers traitements symptomatiques peuvent être proposés : oxygénothérapie, prescription d’antiarythmiques, d’anticonvulsi-

vants, pose d’un pacemaker cardiaque, voire transplantation pulmonaire.

Le traitement est prolongé pendant quinze à dix huit mois ; l’absence de signes d’évolutivité fait par la suite diminuer la dose et tenter un sevrage avec des doses lentement dégressives par paliers de trois mois. Il est important de pouvoir diagnostiquer une rechute dans l’année faisant suite à l’arrêt du traitement. En cas de réactivation, il suffit, généralement, d’administrer à nouveau la posologie antérieure efficace pour obtenir un nouveau contrôle de l’affection.

Les traitements corticoïdes locaux se révèlent souvent utiles, sous la forme de collyres ou de pommades ; l’efficacité de la corticothérapie inhalée n’est pas démontrée.

Une alternative à la corticothérapie est la prescription de méthotrexate (posologie initiale de 10 mg/semaine, puis de 5 mg/semaine), en prenant en compte l’index thérapeutique défavorable de ce traitement. Il est aussi possible d’envisager l’administration d’antipaludéens de synthèse, notamment en cas d’atteinte cutanée et d’hypercalcémie ; toutefois, ils exposent à un risque de rétinopathie irréversible lorsque leur administration se prolonge (l’hydroxychloroquine est moins oculotoxique que la chloroquine). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont prescrits dans les formes aiguës.

Une corticorésistance totale des lésions pulmonaires reste exceptionnelle, mais, pour autant, il n’est pas rare de constater une résistance relative aux doses usuellement administrées : il est intéressant alors d’augmenter légèrement la posologie de corticoïdes, la réponse se faisant en fait par « tout ou rien » à partir d’un certain seuil. L’absence de réponse fait cependant discuter le diagnostic, rechercher une maladie associée ou un traitement médicamenteux associé susceptible de modifier la cinétique de la corticothérapie (rifampicine, par exemple). Certaines localisations granulomateuses (peau, foie, système nerveux central) sont souvent corticorésistantes : en ce cas, il est possible d’administrer un immunosuppresseur (méthotrexate ou azathioprine).

Fibrose pulmonaire primitive : vers une insuffisance respiratoire sévère

L’incidence de la fibrose pulmonaire primitive (FPP) est comprise entre 3 et 5 pour 100 000/an. Dans plus de 80 % des cas, l’affection concerne un sujet âgé de plus de 50 ans, mais elle peut s’observer à tout âge, y compris chez les enfants et les adolescents, avec une discrète prédominance masculine. Aucune circonstance favorisant la survenue de la maladie n’a été détectée. Les formes familiales restent rares (< 5 % des cas). Certaines demeurent limitées au poumon, d’autres s’associent à une neurofibromatose (maladie de Recklinghausen) ou à diverses autres anomalies (albinisme, par exemple). Une FPP peut accompagner des maladies auto-immunes : myasthénie, hépatite chronique active, thyroïdite de Hashimoto, purpura, etc.

Une évolution caractéristique des PCID.

La FPP évolue en deux phases successives :

– Une phase inflammatoire, inaugurale, a pour origine une agression dont l’origine reste inconnue, virale ou toxique notamment (les formes génétiques sont rares). À ce stade, la fibrose se traduit par une accumulation de cellules immunitaires et inflammatoires au sein des alvéoles pulmonaires comme dans l’interstitium. Les polynucléaires neutrophiles libèrent in situ des radicaux libres et des protéases qui lèsent les structures du poumon, altérant de façon plus ou moins conséquente les échanges alvéolocapillaires. Les macrophages libèrent des cytokines dont certaines attirent les polynucléaires et les fibroblastes.

– Une phase de réparation suit le stade inflammatoire. Les fibroblastes stimulés par les macrophages y participent de façon déterminante. Du collagène est synthétisé en quantité anormale dans les alvéoles et dans l’interstitium pulmonaires. Si le collagène initialement formé est de type III, rendant la fibrose potentiellement réversible, il s’agit par la suite de collagène de type I, expliquant que la maladie devienne irréversible. Cette phase est à l’origine d’altérations définitives de la barrière alvéolocapillaire.

Dyspnée d’effort : un signe cardinal.

La FPP est découverte, le plus souvent, lors de l’exploration d’une dyspnée, de gravité progressive, survenant à l’effort. Elle s’accompagne d’une toux sèche (ou peu productive) chronique, de râles crépitants dits en velcro, d’un hippocratisme digital souvent retardé. Elle peut aussi être découverte lors d’une radiographie thoracique. Plus exceptionnellement, une FPP sera suspectée face à un tableau symptomatologique d’allure infectieux, associant des arthralgies, des myalgies et de l’asthénie parfois accompagnée de fièvre. L’examen extrathoracique reste négatif. La radiographie montre une infiltration pulmonaire diffuse. Prédominante aux bases des poumons, cette altération est généralement symétrique. Toutefois, dans quelque 10 % des cas, l’atteinte pulmonaire reste infraradiographique et c’est la biopsie pulmonaire qui confirme le diagnostic.

Un pronostic sombre.

L’évolution d’une FPP est sévère et quelque 50 % des patients décèdent dans les cinq années suivant l’apparition des premiers signes de l’affection, dans un tableau d’insuffisance respiratoire terminale avec insuffisance cardiaque. L’insuffisance respiratoire évolue par poussées successives, souvent induites par une surinfection respiratoire bactérienne (tuberculeuse notamment, mais aussi virale), par une cardiopathie gauche, du fait du développement d’un cancer bronchique ou lors de la diminution des apports en corticoïdes.

Chez environ 20 % des patients, la FPP demeure peu évolutive ou répond favorablement à la corticothérapie.

La FPP doit faire l’objet d’une surveillance pneumologique étroite, avec, au minimum, un examen tous les six mois. Le pneumologue juge alors de l’évolution de la maladie, mais aussi de sa sensibilité aux traitements médicamenteux, en comparant les étapes cliniques, fonctionnelles et radiographiques successives.

Corticothérapie : le traitement de référence.

Le traitement de référence de la FPP demeure la corticothérapie, soit isolée et alors à forte posologie, soit combinée avec un immunosuppresseur, alors à dose plus faible. Il n’y a pas de consensus quant à la stratégie à adopter. Une stratégie impliquant de fortes doses initiales de prednisone ou de prednisolone est généralement retenue (1 mg/kg/j), puis la dose est réduite, la posologie moyenne pouvant être de 0,5 mg/kg/j, sur une durée d’observation totale de six mois. Si la réponse est favorable, ce traitement est poursuivi tel quel ; en cas d’absence de réponse, la dose est réduite ou la corticothérapie est associée à un traitement immunosuppresseur. De fait, la stratégie visant à associer d’emblée la corticothérapie à un immunosuppresseur (cyclophosphamide, azathioprine) ne se révèle guère plus efficace que la corticothérapie isolée : elle a un intérêt lorsqu’une forte dose de corticoïdes est contre-indiquée et impose une étroite surveillance hématologique. La réponse à l’association est également évaluée après six mois de traitement.

Le taux de réponse demeure faible : environ 20 % des patients. Précisément, c’est la qualité de la réponse obtenue qui détermine les modalités de poursuite du traitement. Chez des sujets âgés, fragiles, chez lesquels la maladie est lentement évolutive, l’abstention thérapeutique constitue une solution légitime. Les formes évoluées de FPP imposent une oxygénothérapie et le traitement des surinfections éventuelles. Une transplantation pulmonaire peut améliorer la qualité de survie du patient et retarder le décès.

Histiocytose pulmonaire : des granulomes caractéristiques

L’histiocytose pulmonaire dite X (granulomatose pulmonaire à cellules de Langerhans) est une pathologie des voies aériennes distales, même si les images radiographiques expliquent qu’elle soit classée au nombre des PCID. Il s’agit d’une maladie observée notamment entre 20 et 40 ans, chez de grands fumeurs, ne représentant qu’entre 2 et 5 % des pneumopathies infiltrantes.

Une granulomatose à cellules de Langerhans.

Les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques observées dans tous les épithéliums squameux. Elles se trouvent en petit nombre dans l’épithélium bronchiolaire. Leur activation immunologique est à l’origine d’une réaction immunitaire aboutissant à la formation des granulomes caractéristiques de l’histiocytose. Ces granulomes langerhansiens contiennent plusieurs populations cellulaires dont, notamment, des lymphocytes et des polynucléaires éosinophiles. Ils se distribuent dans le tissu péribronchiolaire, au niveau notamment des bronchioles terminales, avec destruction progressive des tissus. En évoluant, ces granulomes finissent par laisser la place à des lésions fibreuses bordant des lésions kysteuses, qui expliquent la fréquen-

ce des pneumothorax chez les patients atteints d’histiocytose X.

Une clinique pauvre.

L’histiocytose X est une maladie souvent cliniquement discrète. Il n’est pas rare que les signes apparents soient corrélés au tabagisme du patient : dyspnée d’effort accompagnée ou non d’une toux sèche, pneumothorax uni- ou bilatéral, localisations extrarespiratoires (diabète insipide, douleur ou tuméfaction osseuse révélant des signes et des localisations granulomateuses extrathoraciques), fièvre, amaigrissement. Il n’y a ni râles crépitants ni hippocratisme digital ; cyanose et insuffisance cardiaque ne s’observent qu’à des stades évolués de l’affection. C’est la radiographie qui participe de façon essentielle au dépistage de la maladie et révèle une image pulmonaire diffuse souvent accompagnée d’un pneumothorax. La tomodensitométrie révèle des images kystiques évocatrices. Les examens biologiques restent normaux, exception faite d’une possible mais discrète élévation de la vitesse de sédimentation.

Des localisations extrapulmonaires s’associent à l’histiocytose X dans quelque 30 % des cas. Les atteintes osseuses sont banales : affectant notamment les os plats (maxillaires, côtes, crâne, bassin, vertèbres), elles se traduisent par des douleurs, mais peuvent demeurer latentes au plan clinique. Parfois, ces localisations sont à l’origine de tuméfactions, voire de fractures spontanées. L’image radiographique révèle des lacunes ostéolytiques dont le diamètre est de quelques centimè-

tres en général. Quelles qu’elles soient, ces localisations n’influencent pas le pronostic général de la maladie, lequel reste dépendant de l’atteinte respiratoire.

Les localisations hypothalamohypophysaires sont à l’origine d’un diabète insipide qui constitue alors un signe inaugural de la maladie.

Les localisations neurologiques centrales (cérébrales comme médullaires, toujours graves), ganglionnaires périphériques ou encore cutanées sont rares.

Une évolution variable.

L’évolution de l’histiocytose X reste difficilement prévisible. La maladie demeure bénigne dans quelque deux tiers des cas, avec une évolution favorable en quelques mois ou années. La fonction ventilatoire redevient alors normale et les nodules radiologiques disparaissent, parfois incomplètement.

La survenue d’une histiocytose X chez un sujet jeune ou âgé, son évolution rapide, avec destruction massive des tissus, la récurrence des pneumothorax ou une dissémination viscérale des lésions sont de mauvais pronostic. Une insuffisance respiratoire aiguë peut alors apparaître en quelques mois, avec multiplication des lésions kystiques et bulleuses. Dans certains cas, le patient présente une hypertension artérielle pulmonaire sévère, même si la fonction ventilatoire est peu affectée. Une insuffisance respiratoire et/ou une insuffisance cardiaque chronique peuvent imposer une transplantation pulmonaire ou cœur-poumon. L’incidence des cancers bronchopulmonaires est élevée chez les sujets souffrant d’histiocytose X.

Des traitements peu satisfaisants.

Il n’existe pas de traitement médicamenteux satisfaisant de l’histiocytose et l’abstention thérapeutique doit être la règle pour les patients chez lesquels la maladie n’évolue pas. Il importe d’arrêter le tabagisme, afin de limiter le risque de cancer mais aussi d’influer favorablement sur le cours de la maladie. Une histiocytose rapidement évolutive impose de tenter un traitement par administration de fortes posologies de corticoïdes, pendant un mois, avec relais par des doses décroissantes.

L’échec de la corticothérapie fait discuter l’administration d’un cytostatique (vinblastine ou étoposide). À côté de ce traitement, il est parfois indispensable de mettre en œuvre une oxygénothérapie, un traitement pour diabète (insulinothérapie) ou un curetage des lésions osseuses. Une insuffisance respiratoire sévère ou une hypertension artérielle pulmonaire résistante font proposer une transplantation pulmonaire.

› nicolas tourneur