L’immunothérapie bouleverse les stratégies dans le cancer du poumon

« Dans les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC), les plus fréquents, l’immunothérapie apporte une avancée spectaculaire puisqu’elle permet de pratiquement doubler la survie », remarque le Pr Nicolas Girard du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie à Paris.

Le pembrolizumab (Keytruda, MSD) peut remplacer la chimiothérapie dans les CPNPC métastatiques lorsque la tumeur exprime le PDL1, soit chez 30 % des patients. Mais il peut être aussi associé à la chimiothérapie classique chez ceux qui n’expriment pas le PDL1, une association qui a permis de faire passer la survie moyenne de 11 mois à près de 2 ans. Actuellement, le pembrolizumab est le seul anticorps anti-PD1/PDL1 remboursé en première ligne de traitement, en combinaison avec une chimiothérapie.

Une immunothérapie prescrite de plus en plus précocement

On s’achemine à l’avenir vers ces combinaisons chimiothérapie/immunothérapie chez les patients qui n’expriment pas le PDL1, mais on envisage aussi d’associer deux immunothérapies pour éviter la chimiothérapie. Dans l’étude CheckMate-227, l’association nivolumab-ipilimumab a montré sa supériorité en première ligne de traitement dans le CPNPC par rapport à la chimiothérapie, et ce qui est remarquable, quel que soit le statut PDL1.

La tendance actuelle est de traiter par immunothérapie le plus précocement possible. Dans une étude menée dans les CPNPC à un stade avancé mais sans métastases, l’instauration de l’immunothérapie par le durvalumab en traitement de consolidation après la radiothérapie réduit de moitié le risque de progression par rapport au traitement standard.

Il semble se confirmer que plus l’immunothérapie est instaurée précocement, meilleure est son efficacité. C’est ce qu’on constate dans les CPNPC où l’immunothérapie était initialement prescrite en 2e ligne après la chimiothérapie pour passer en première ligne aujourd’hui avec une meilleure efficacité, puisque dans les stades avancés, le taux de réponse qui était de 20 % en deuxième ligne passe à 40 % en première ligne.

Dans les cancers localement avancés, l’étude NICOLAS ETOP 6-14 a analysé la possibilité de donner plus tôt l’immunothérapie par le nivolumab, de façon concomitante à la radiothérapie et la chimiothérapie. L’essai montre la bonne tolérance de ce schéma thérapeutique. Une stratégie du même type est à l’étude avec le durvalumab.

« L’association immunothérapie/chimiothérapie a aussi montré son bénéfice dans les cancers pulmonaires à petites cellules, qui représentent environ 15 % des tumeurs, une avancée d’autant plus remarquable que le traitement n’avait guère progressé depuis 30 ans », insiste le pneumologue. Elle permet d’améliorer la survie à long terme de certains patients, mais tout l’enjeu est maintenant de déterminer quels sont ceux qui sont susceptibles d’en bénéficier. On a actuellement une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) avec l’atézolizumab (Tecentriq, Roche), ainsi que des données avec le durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca).

Une étude en vraie vie, EVIDENS, a confirmé que le nivolumab reproduisait les mêmes résultats que dans les essais. Toutefois, les 1 400 personnes étaient traitées par le nivolumab en 2e ou 3e ligne, alors qu’il est indiqué maintenant en traitement de première ligne.

Thérapies ciblées : avantage aux nouvelles générations

Parmi les CPNPC, 15 % présentent des mutations sur le gène de l’EGFR. Les anti-EGFR de nouvelle génération montrent un net bénéfice par rapport aux premières molécules, en évitant l’émergence de résistance aux anti-EGFR de la génération précédente. C’est ce qu’a montré l’étude de phase III FLAURA dans le CPNPC métastatique, en donnant d’emblée un inhibiteur de tyrosines kinases EGFR de 3e génération : l’osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca) améliore non seulement la survie sans progression (de 9 mois) mais aussi la survie globale (de 7 mois) par rapport à la stratégie classique consistant en une thérapie ciblée de première ou 2e génération avec switch pour l’osimertinib en cas d’apparition d’une mutation de résistance. Des résultats similaires ont été rapportés dans les tumeurs ALK-positives, où un anti-ALK de 3e génération, le lorlatinib, surpasse les anti-ALK de première génération.