Cette approche « peut potentiellement traiter la cause sous-jacente de la mucoviscidose chez environ 90 % des patients », concluent les deux équipes dans le New England Journal of Medicine. « Ce traitement ne guérit pas la mucoviscidose, mais il pourrait changer la donne », estime le Dr Steven Rowe, de l’Université d’Alabama à Birmingham, aux États-Unis, qui a dirigé l'un des deux essais. « Ces études représentent une avancée majeure dans le traitement de la mucoviscidose, avec la possibilité d'améliorer la santé et peut-être la survie chez tous les patients qui portent la mutation la plus courante du CFTR », souligne le Dr Fernando Holguin de l’Université du Colorado à Aurora, aux États-Unis, dans un éditorial associé.
La mucoviscidose, la plus fréquente des maladies autosomiques récessives en Europe (6 000 malades en France), est causée par des mutations du gène de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Celle-ci régule le transport du chlore à travers les membranes épithéliales. Or les mutations entraînent l’absence ou la dysfonction de ce canal ionique. D’où l’intérêt du traitement approuvé actuellement chez les patients portant la double mutation F508del-F508del du CFTR (60 % des malades) : il associe un potentiateur (ivacaftor) – qui agrandit l’ouverture du canal CFTR – à des correcteurs (lumacaftor et tezacaftor) qui augmentent la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. Cette thérapie entraîne une amélioration des symptômes et du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (+4 points à 6 mois). Toutefois, elle n’améliore que modestement la fonction pulmonaire et est inefficace chez les patients doublement hétérozygotes avec mutation F508del (fonction résiduelle du CFTR) et mutation MF (fonction minimale), qui représentent 30 % des mucoviscidosiques (F508del-MF).
Qu’en est-il lorsqu’on ajoute à cette thérapie un nouveau correcteur (VX-445 ou VX-659 de Vertex Phamaceuticals) ? Deux essais de phase 2, publiés dans le NEJM, ont évalué l’innocuité et l’efficacité de cette combinaison chez des adultes mucoviscidosiques qui portent les mutations F508del-F508del ou F508del-MF. Ces deux essais multicentriques internationaux ont été menés en parallèle. L’essai de Davies et coll., dirigé par le Dr Rowe, a évalué le VX-659, et celui de Keating et coll. a évalué le VX-445. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe trithérapie pendant un mois soit les groupes de comparaison, dans lesquels les patients F508del-MF prenaient des placebos et les patients F508del-F508del prenaient la bithérapie et un placebo.
Les résultats des 2 essais sont similaires. La trithérapie incluant le VX-659 a augmenté le VEMS chez les patients F508del-MF (+13,3 %) et les patients F508del-F508del (+9,7 %), par rapport aux groupes de comparaison. De même, la trithérapie incluant le VX-445 a augmenté le volume expiratoire maximal par seconde de 13,8 % et de 11 % respectivement chez ces génotypes. Ces trithérapies ont amélioré le test de la sueur (baisse de la concentration en chlorure dans la sueur), indiquant une amélioration fonctionnelle du CFTR, ainsi que les symptômes respiratoires. Le profil d’innocuité et des effets secondaires est acceptable à un mois, avec des effets secondaires pour la plupart du temps légers à modérés, et seulement 3 des 122 patients qui ont dû arrêter le traitement VX-445 en raison d’effets secondaires sévères.
Il reste à savoir « si les effets sur la fonction pulmonaire pourront se maintenir sur des durées de traitement plus longues, note le Dr Holguin dans l’éditorial, et si ces thérapies pourront réduire les exacerbations et d’autres complications ». Des réponses à ces questions devraient bientôt émerger des essais de phase 3 en cours.
J. Davies et coll., NEJM, 379, 1599, 2 018.
D. Keating et coll., NEJM, 379, 1612, 2 018.
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