PENDANT plus de quarante ans, la composante estrogénique des contraceptifs oraux combinés (COC) était exclusivement de l’éthinylestradiol (EE). « La réduction des doses d’EE, notamment de 50 à 30 µg, tout en maintenant un contrôle du cycle acceptable, a permis de diminuer l’incidence des thromboses veineuses profondes. Toutefois, l’EE est métabolisé lentement et ses effets sont plus importants et plus prolongés que ceux de l’estradiol », constate le Dr Brigitte Letombe, du CHU de Lille. Les schémas de prise ont également évolué et les schémas phasiques ont permis non seulement de réduire encore davantage la teneur en hormones des COC, mais aussi d’obtenir un bon contrôle du cycle.
Une approche différente a été envisagée par Bayer Schering : celle de développer des COC contenant du 17 bêta-estradiol plutôt qu’un estrogène de synthèse. Après les échecs de plusieurs tentatives antérieures, la recherche a abouti et la commercialisation de la pilule Qlaira permet aux femmes de disposer d’un COC qui délivre un estrogène similaire à celui naturellement produit par l’organisme, sous la forme de valérate d’estradiol (E2V). Après administration orale, la molécule est transformée en acide valérique et en 17 bêta-estradiol qui se comporte comme l’hormone endogène. L’autre nouveauté de Qlaira réside dans le choix du progestatif Diénogest (DNG), un progestatif hybride associant les propriétés des dérivés de la nortestostérone et des dérivés de la progestérone. Il est original par son action androgénique, sa grande disponibilité du fait qu’il circule pour 90 % lié à l’albumine et 10 % sous forme libre, son action inhibitrice de l’ovulation, et son effet puissant et spécifique sur l’endomètre.
Le rationnel du schéma de doses.
Le schéma thérapeutique dynamique de Qlaira allie une réduction par paliers de la dose de valérate d’estradiol (E2V) et une augmentation de celle de diénogest (DNG). La diminution posologique du E2V (de 3 mg à 2 mg puis 1 mg), en instaurant une dominance estrogénique au début du cycle, assure la prolifération endométriale initiale et sa sensibilisation pour l’action progestative du milieu du cycle. Les doses croissantes de DNG administrées (de 0 mg à 2 mg puis 3 mg), induisent une dominance progestative en milieu et deuxième partie de cycle, et assurent une stabilité du stroma endométrial. Un tel schéma permet un bon contrôle du cycle et une efficacité contraceptive associée à un indice de Pearl corrigé de 0,42. Il est important de respecter l’ordre de prise des comprimés.
En cas d’oubli des comprimés actifs, un retard de moins de 12 heures ne modifie pas l’efficacité contraceptive et le comprimé oublié doit être pris dès que l’oubli est constaté, la prise des comprimés suivants s’effectuant à l’heure habituelle. Au-delà de 12 heures, le comprimé oublié doit être pris le plus tôt possible même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Selon le jour du cycle où le comprimé a été oublié, des mesures contraceptives complémentaires doivent être utilisées pendant les 9 jours suivant l’oubli.
Effets sur les paramètres métaboliques et l’hémostase.
Une étude comparative versus un COC triphasique au lévonorgestrel montre, entre l’inclusion et le cycle 7, un effet plus favorable de Qlaira sur les paramètres lipidiques, avec une augmentation du HDL cholestérol et une diminution de LDL cholestérol. Les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone sont stables et dans les limites de la normale. Au cycle 7, les taux plasmatiques des fragments 1+2 de la prothrombine et des D-dimères sont dans la limite de la normale dans les deux groupes, mais ils restent inchangés par rapport à l’inclusion sous Qlaira alors qu’ils augmentent sous le COC triphasique. « En diminuant le taux d’EE on a diminué le risque thromboembolique veineux, et avec un estrogène naturel, on peut encore espérer pouvoir réduire ce risque, mais il faut attendre les résultats de larges études de cohortes », confie le Pr Patrice Lopes, du CHU de Nantes.
Qlaira a fait l’objet d’un vaste programme de développement clinique comprenant deux études européennes et une étude américaine multicentrique de phase 3. Les saignements intermenstruels (spottings) surviennent chez 10 à 18 % des femmes, et une aménorrhée peut se produire dans environ 15 % des cycles. Les données de tolérance des études ont montré que la pilule Qlaira est associée à une fréquence modérée d’événements indésirables. Malgré la nature de l’estrogène, il n’y a pas d’extension des indications car les données cliniques actuelles ne permettent pas de l’affirmer, et les contre-indications sont celles des pilules estroprogestatives. Une étude observationnelle internationale de grande envergure va être mise en place.
Pharmaco pratique
Accompagner la patiente souffrant d’endométriose
3 questions à…
Françoise Amouroux
Cas de comptoir
Les allergies aux pollens
Pharmaco pratique
Les traitements de la sclérose en plaques