« NOUS AVONS découvert que la molécule intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycin) est un régulateur majeur de la différenciation des cellules T CD8 mémoire, explique au « Quotidien » le chercheur Koichi Araki (Atlanta, États-Unis). Le constat le plus surprenant de notre recherche est qu’un immunosuppresseur, la rapamycine, inhibiteur spécifique du mTOR a paradoxalement des effets immunostimulants. Le traitement par rapamycine améliore non seulement la quantité, mais aussi la qualité des cellules T CD8 de mémoire ».
Il poursuit, « Les effets immunostimulants de la rapamycine ont été confirmés non seulement chez la souris mais aussi chez des primates non humains. Aussi nous pensons que ce traitement est très prometteur pour améliorer l'efficacité des vaccins chez l'homme… Nous pensons maintenant appliquer notre approche à d'autres vaccins afin de voir si la rapamycine améliore l'immunité cellulaire T. »
La réserve de rares lymphocytes T mémoire.
Les cellules T CD8 mémoire représentent une composante cruciale de l'immunité protectrice. L'un des objectifs majeurs des vaccins contre les infections chroniques et les tumeurs est d'augmenter la réserve de rares lymphocytes T mémoire (spécifiques d'un antigène). Une première rencontre avec l'antigène étranger induit une multiplication et une activation des lymphocytes T natifs qui se transforment alors en lymphocytes T effecteurs. Une fois le pathogène éliminé, 95 % des lymphocytes T effecteurs meurent. Les 5 % restants représentent les lymphocytes T mémoire capables de réagir, plus rapidement et plus efficacement que les lymphocytes T natifs, à une rencontre ultérieure avec le même antigène (réponse secondaire). De grands efforts ont été faits pour développer des protocoles vaccinaux qui augmentent l'ampleur de la réponse mémoire, mais l'on s'est peu intéressé à développer des stratégies qui améliorent la qualité fonctionnelle des cellules T mémoire.
Une étude dirigée par le Pr Rafi Ahmed (Atlanta, États-Unis), publiée dans « Nature », crée une avancée dans ce domaine. Araki, Ahmed et coll. ont testé l'effet de la rapamycine, un immunosuppresseur couramment utilisé en transplantation et qui inhibe spécifiquement la kinase intracellulaire mTOR, sur la régulation des réponses cellulaires T CD8.
CD8 spécifiques de ce virus.
En traitant des souris par la rapamycine au cours d'une primo-infection par le LCMV (virus de la chorioméningite lymphocytaire), les chercheurs ont eu la surprise d'observer que la rapamycine augmente la réponse cellulaire T CD8 spécifique de ce virus. La rapamycine augmente à la fois le nombre et la qualité des cellules T CD8 mémoire. Lorsque la rapamycine est seulement donnée lors d'une infection secondaire par le LCMV, elle améliore également les réponses de rappel.
La rapamycine administrée après immunisation des souris par un vaccin fondé sur des particules de type viral non réplicantes (VLP) améliore également l'ampleur et la qualité des cellules T CD8 mémoire induites par les VLP. De plus, chez le singe, le traitement par rapamycine après un rappel vaccinal par le virus atténué MVA (modified vaccinia Ankara) augmente également la réponse T mémoire.
La rapamycine est efficace lorsqu'elle est donnée aussi bien durant la phase d'expansion de la réponse cellulaire T (elle augmente alors le nombre des précurseurs mémoire) que durant la phase de contraction ou phase de transition d'effecteur à mémoire (elle accélère alors le programme de différenciation des cellules T mémoire).
Les chercheurs montrent que mTOR régule la différenciation des cellules T mémoire, en agissant intrinsèquement dans les cellules T CD8 spécifiques d'antigène.
« La capacité de la rapamycine a augmenter les qualités fonctionnelles des cellules T mémoire procure une nouvelle approche pour accroître l'efficacité des vaccins contre les maladies infectieuses et le cancer », concluent les chercheurs.
doi : 10.1038/nature08155.
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