Des chercheurs de l’INSERM, du CNRS et de l’université de Montpellier ont tenté de mieux comprendre la réponse des cellules de l’épithélium respiratoire lorsqu’elles sont ciblées par le coronavirus. Dans leur étude, publiée dans le « Journal of Virology », ils ont constaté que la réponse immunitaire était présente, mais trop tardive.
Dans cette étude, les chercheurs ont d’abord mis des cellules d’épithélium respiratoire au contact du virus et analysé la multiplication de ce dernier dans les heures qui ont suivi. En parallèle, ils ont recherché la présence d’interférons, des molécules antivirales naturellement produites par les cellules en cas d’infection.
Ils ont constaté une augmentation rapide de la charge virale après 48 heures et une production importante de deux types d’interférons entre 48 et 72 heures après l’infection. La production de ces molécules est classiquement déclenchée par certaines protéines des cellules hôtes - dites protéines sentinelles - car chargées de détecter la présence des virus. Mais leur production n’a pas permis d’empêcher la réplication virale… Pourquoi ?
Pour répondre cette question, les chercheurs ont supprimé la production d’interféron. Pour ce faire, ils ont supprimé les gènes codants les principales protéines sentinelles avec la technique CRISPR/Cas9 (outil permettant de couper l’ADN à un endroit précis du génome). Ils ont constaté que l’absence de l’un de ces gènes, MDA-5, empêchait la production des interférons. Cependant, ce phénomène n’avait pas d’impact sur la réplication virale. « Avec ou sans la production de ces interférons, qui ont pourtant pour but de contrecarrer le virus, la réplication virale avait lieu de la même manière dans notre modèle de cellules d’épithélium », clarifie Caroline Goujon, co-auteur de l’étude.
Pourtant, les interférons sont bel et bien efficaces pour empêcher la réplication du virus. En effet, de nombreux travaux montrent que la mise en contact des cellules cibles avec ces mêmes interférons dans les heures précédant l’infection réduit énormément la capacité du virus à se répliquer : le taux de réplication est divisé par dix au minimum.
« L’activité antivirale des interférons n’est donc pas à remettre en cause contre le SARS-CoV-2. Leur inefficacité dans notre modèle est due à un problème de timing. Leur libération survient trop tard pour bloquer la réplication virale », analyse Caroline Goujon. Pour avoir un rôle protecteur et éviter la réplication virale, il semble important que leur production intervienne plus précocement.
Pistes thérapeutiques
Ces travaux dessinent de nouvelles perspectives contre les formes sévères de Covid. « Nous savons grâce à des études précédentes que les niveaux d’interférons naturels sont bas chez les patients souffrant de forme grave de Covid-19 par rapport à ceux présentant une pathologie moins sévère. Stimuler précocement la production d’interférons par l’organisme en activant la voie MDA-5 pourrait permettre de limiter le risque de développement de formes sévères chez certains patients », ajoute la chercheuse.
Certaines équipes de recherche ont déjà commencé à étudier l’administration précoce d’interférons dans le cadre d'essais cliniques. Caroline Goujon et ses collègues tentent, de leur côté, d'identifier les gènes des cellules cibles dont l’expression est stimulée par l’infection et qui contribuent à freiner la réplication virale, avec peut-être à la clé de nouvelles pistes thérapeutiques.
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