L’ORIGINE de la polyarthrite rhumatoïde n’a pas encore été identifiée. Toutefois, plusieurs cytokines sont connues pour être impliquées dans le processus inflammatoire, parmi lesquelles le facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha, l’interleukine 1 et l’interleukine 6 (IL6). Or cette dernière a été identifiée comme un médiateur majeur de l’inflammation chronique, et son rôle dans la physiopathologie et l’activité de la polyarthrite rhumatoïde est important.
Un anticorps monoclonal recombinant humanisé.
Le tocilizumab (RoActemra, Roche-Chugai) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui se lie spécifiquement au récepteur humain de l’interleukine 6. Cette molécule n’est donc pas un anti IL6, mais un anti récepteur de l’IL6 qui agit sur les récepteurs membranaires et sur les récepteurs solubles. Cela permet d’éviter les phénomènes d’échappement, mais aussi de ne pas bloquer complètement la production d’IL6 en préservant la sécrétion basale dont l’organisme a besoin.
Le tocilizumab a fait l’objet d’un large programme de développement clinique de phase III au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Plus de 4 000 patients y ont été inclus. Les centres investigateurs français ont largement participé à ce programme.
Il comporte cinq études internationales, AMBITION, en monothérapie, OPTION et LITHE, qui ont concerné des patients en échec de méthotrexate, TOWARD, mise en œuvre chez des malades en échec d’autres traitements de fond conventionnels, et RADIATE, réalisée chez des patients en échec de traitement par anti-TNF alpha. Dans toutes ces études, le tocilizumab a été administré toutes les quatre semaines en perfusion intraveineuse d’une heure. Toutes ont évalué la réduction des signes et des symptômes, sauf LITHE qui portait sur l’inhibition des atteintes structurales.
Ces différents essais cliniques ont permis de démontrer l’efficacité du tocilizumab sur différents critères cliniques, biologiques et radiologiques. De plus, des études d’extension ont été menées, permettant de confirmer la poursuite de l’effet thérapeutique sous tocilizumab.
Cette molécule est commercialisée au Japon depuis 2008 dans la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte ; Roche, en collaboration avec le Laboratoire Chugai (Japon), a développé les différentes études nécessaires à l’octroi de l’AMM en Europe. Celle-ci a été obtenue en janvier 2009 avec mise sur le marché français en décembre 2009. Le tocilizumab représente donc une nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints de poly?arthrite rhumatoïde. Cette molécule est en effet indiquée en association au méthotrexate en cas d’échec d’un ou plusieurs traitements de fond (DMARD) ou anti-TNF, mais aussi en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée chez ces patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont des infections des voies respiratoires supérieures, l’hypertension et des troubles hépatiques.
Une approche innovante.
Au total, le tocilizumab est une molécule innovante qui neutralise les effets inflammatoires et systémiques de l’IL6, cytokine impliquée dans l’inflammation au cours de la polyarthrite rhumatoïde et dans les conséquences ostéo-articulaires et systémiques de cette inflammation. L’efficacité du médicament a été largement démontrée dans un programme de développement clinique bien conduit. Cette efficacité ne modifie cependant pas la hiérarchie d’utilisation des traitements de fond au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Le profil de tolérance doit être bien connu des praticiens pour prévenir et anticiper un certain nombre de risques infectieux, hématologiques, hépatiques. Le recul international, avec les registres japonais et allemand, conforte les résultats de tolérance observés dans les études de phase III. Le tocilizumab est ainsi l’objet d’un plan de gestion de risques. Un registre des patients traités en France est en cours. Le registre REGATE, placé sous l’égide de la Société française de rhumatologie, fournira progressivement plus de renseignements sur le profil de tolérance et le rapport bénéfice-risque de ce médicament.