Prévenir et limiter les effets indésirables

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Publié le 10/09/2015

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Les médicaments concernés

Par définition, quasiment toutes les classes médicamenteuses peuvent être concernées, mais, les plus impliquées sont représentées par les psychotropes, antitumoraux, médicaments cardiovasculaires, antibiotiques, anti-inflammatoires, antalgiques, antidiabétiques et les anticoagulants, surtout oraux.

Mécanismes en cause

Les 5 principaux mécanismes à l’origine des effets indésirables médicamenteux sont les suivants :

- Effets indésirables « secondaires » : ils sont en relation directe avec les propriétés pharmacodynamiques principales ou accessoires d’un médicament et habituellement dose-dépendants. Leur survenue, généralement prévisible, est souvent favorisée par le terrain physiopathologique du patient permettant de définir des populations à risques. Ils sont en partie (ou totalement) évitables par l’ajustement individuel des doses, le strict respect des contre-indications et précautions d’emploi et une surveillance régulière des patients pour les dépister précocement.

- Effets indésirables toxiques : ils sont consécutifs à un surdosage. Dans certains cas, ils sont liés à une posologie quotidienne excessive, notamment en ce qui concerne les médicaments à marge thérapeutique étroite (anticoagulants, anticonvulsivants, digitaliques, hypoglycémiants, lithium…). La dose totale cumulée peut être aussi en cause (antipaludéens…). Ce type d’effets indésirables est en général prévisible et peut être évité par le respect des règles de bon usage des médicaments (adaptation des doses au terrain, surveillance clinique ou biologique, limitation de la dose totale…).

- Effets indésirables immuno-allergiques : ils sont liés à un mécanisme d’hypersensibilité. Leur conséquence est l’interdiction de l’emploi ultérieur de la molécule en cause, ainsi que de toutes autres molécules chimiquement apparentées (exemple classique des bêtalactamines). Ils peuvent être évités par un interrogatoire attentif des antécédents allergiques. Ils sont considérés comme imprévisibles, malgré une prescription et un mode d’administration corrects.

Les effets indésirables imprévisibles comportent une seconde catégorie qualifiée « d’intolérance », se traduisant par une réaction nocive au médicament pris aux doses usuelles, en raison du terrain particulier du sujet.

La distinction entre ces deux variétés d’effets indésirables peut être difficile en pratique.

- Effets indésirables par interactions médicamenteuses : il peut s’agir d’interactions de nature pharmacocinétique (pouvant intervenir au niveau de l’absorption, du transport, du métabolisme ou de l’élimination), ou pharmacodynamique (par exemple : potentialisation de ta toxicité rénale d’un AINS en cas de prise conjointe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion).

- Effets indésirables par sevrage médicamenteux : il peut s’agir, par exemple, de la survenue d’une crise comitiale à l’arrêt du traitement, ou d’une crise hypertensive et ou encore de la décompensation d’un diabète lors de la suspension de la thérapeutique antihypertensive ou antidiabétique.

Les facteurs de risque

La prévention ou la limitation des effets indésirables des médicaments passe prioritairement par la connaissance des différents types de facteurs de risque.

Facteurs de risque liés à l’individu

On peut distinguer les âges extrêmes de la vie, le rôle de facteurs génétiques et celui de pathologies éventuellement associées. On sait que la période périnatale représente une phase de particulière sensibilité à de nombreux médicaments, notamment d’un point vue pharmacocinétique mais aussi pharmacodynamique ; mais aussi du fait de certaines particularités de l’enfant. C’est ainsi, par exemple, que les très jeunes enfants sont caractérisés par une résorption orale instable, une résorption musculaire variable et une résorption cutanée augmentée (risque d’effets toxiques), une liaison aux protéines diminuée (risque de surdosage), une élimination rénale abaissée (risque d’accumulation de métabolites).

Le sujet âgé représente un terrain de prédilection de survenue d’effets indésirables. Parmi leurs particularités pharmacocinétiques, citons une réduction de la fonction rénale (cela entraîne la nécessité d’adapter au débit de filtration glomérulaire la posologie des médicaments à élimination rénale préférentielle), une hypoprotidémie et une hémoconcentration chez les personnes dénutries (risque potentiel de surdosage des médicaments se liant fortement aux protéines plasmatiques), une modification du volume de distribution des médicaments lipophiles. Quant aux perturbations pharmacodynamiques, elles concernent, notamment, une perte de cellules nodales cardiaques pouvant entraîner des troubles de conduction (à l’origine d’une possible augmentation de la sensibilité à certains médicaments) et des modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (à l’origine d’une sensibilité majorée aux médicaments du système nerveux central, au premier rang desquels les sédatifs).

De plus, à ces modifications physiologiques s’ajoutent de multiples pathologies et sont aggravées par des épisodes aigus intercurrents (déshydratation, décompensation cardiaque, maladies infectieuses…).

Il faut également penser au polymorphisme génétique (acétyleurs lents…).

À tout âge, il faut tenir le plus grand compte d’une éventuelle insuffisance rénale ou hépatique.

Facteurs de risque liés au médicament

On sera notamment très vigilant au regard des conditions de conservation des médicaments.

Facteurs de risque liés à l’environnement

Parmi ceux-ci, citons, par exemple, le rôle d’une exposition intempestive au soleil (phototoxicité, photosensibilisation), de l’alimentation (alcool, grillades pouvant entraîner une induction enzymatique), voire de l’activité professionnelle (exposition à certains toxiques).

Les interactions médicamenteuses

Il s’agit d’un chapitre potentiellement considérable, même si, en pratique, seule une très faible proportion d’interactions a une traduction clinique.

Pour mémoire, rappelons que l’absorption digestive (et/ou la vitesse de résorption) des médicaments peut varier en fonction d’une modification du pH gastrique ou duodénal ou de la prise concomitante d’un adsorbant, d’un chélateur ou encore d’un produit modifiant la motilité gastrique (augmentation de la motilité par le métoclopramide, ralentissement de la vidange gastrique par les anticholinergiques), le rôle important de l’induction/inhibition enzymatique au sein du métabolisme hépatique, via prioritairement les cytochromes P 450, en se souvenant que l’effet sera différent si le ou les métabolites sont actifs, voire toxiques, ou inactifs (et que, pour se manifester de manière significative, l’induction enzymatique demande un délai de l’ordre d’une semaine, contre seulement quelques heures en ce qui concerne l’inhibition), et tout ce qui peut altérer l’élimination rénale (modification du flux rénal : AINS ; compétition pour un même transporteur retardant l’élimination ; modification du pH urinaire).

Quelques cas particuliers

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale chronique est une pathologie fréquente, en particulier chez les sujets âgés, en cas d’infection par le VIH ou de cancer.

Chez ces patients, la pharmacocinétique étant modifiée pour les médicaments à excrétion urinaire préférentielle, il est nécessaire d’adapter la posologie en se basant sur le débit de filtration glomérulaire, estimé à partir de la créatininémie.

Trois types d’adaptation posologique sont envisageables :

- Méthode de la dose : diminution de la dose unitaire et conservation de la dose unitaire et conservation du schéma d’administration.

- Méthodes de l’intervalle : augmentation du temps entre deux prises en conservant la même dose unitaire.

- Méthode mixte.

Sujets âgés

Dans le traitement d’une hypertension artérielle, par exemple, préférer les diurétiques thiazidiques et apparentés à faible dose si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/mn et le furosémide si cette dernière est inférieure à 30 ml/mn ; réduction de la posologie des digitaliques (majoration de la toxicité cardiaque de ces produits) et vigilance particulière vis-à-vis des symptômes de surdosage (troubles digestifs, bradycardie) ; augmentation très progressive (en commençant à une posologie faible) de la posologie des bêtabloquants ; prudence en ce qui concerne l’emploi des héparines (HBPM contre-indiquées en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn, déconseillées entre 30 et 60 ml/mn) ; en ce qui concerne les antivitamines K, il est recommandé de diviser par 2 la posologie initiale en raison d’une majoration du risque de surdosage et donc d’hémorragies ; tenir compte de la mauvaise tolérance digestive des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Rappelons aussi quelques évidences : l’importance du choix de la forme galénique, ainsi que de l’état nutritionnel, d’éventuels troubles visuels ou cognitifs, de handicaps moteurs…

À savoir : à elle seule, la créatininémie est un mauvais indicateur de la filtration glomérulaire chez le sujet âgé car elle se modifie peu avec l’âge ; filtration glomérulaire et masse musculaire diminuent parallèlement.