Le méthotrexate haute dose (doses ≥ 500 mg/m²) est un antagoniste de l'acide folique indiqué dans le traitement des hémopathies malignes et des ostéosarcomes. Il présente un risque de néphrotoxicité, notamment d'insuffisance rénale aiguë. Ce risque est accentué en cas de surdosage, par retard d’élimination.
Or il apparaît, dans une enquête de pharmacovigilance réalisée en 2018, que les modalités pratiques de prévention et de prise en charge de la néphrotoxicité due au méthotrexate en France sont hétérogènes, en l’absence de recommandations standardisées.
L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) rappelle donc les consignes de surveillance à appliquer avant, pendant et après le traitement.
Avant administration
Tout d’abord, avant chaque administration, il est indispensable de vérifier la fonction rénale du patient (en plus de la vérification a minima de la formule sanguine, du taux de plaquettes, de la fonction hépatique, de l’albuminémie). « En cas d’altération et chez le sujet âgé, un ajustement de la dose de méthotrexate doit être envisagé », précise l’ANSM.
Ensuite, les interactions médicamenteuses du méthotrexate doivent être prises en compte avant l’initiation du traitement. Parmi les principaux médicaments susceptibles d’interférer sur la fonction rénale et d’augmenter la toxicité du méthotrexate, on retiendra :
- des contre-indications : acide acétylsalicylique (à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires), triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), probénécide ;
- des associations déconseillées : AINS, IPP, ciprofloxacine, pénicillines, phénytoïne, fosphénytoïne, tédizolide ;
- des précautions d’emploi : acide acétylsalicylique (à des doses antiagrégantes plaquettaires), ciclosporine, sulfamides antibactériens, autres médicaments néphrotoxiques tels que produits de contraste iodés, aminosides, organoplatines, antiviraux (foscarnet, « ciclovirs »), pentamidine, tacrolimus, ponatinib ;
« Certains médicaments doivent être arrêtés suffisamment tôt en fonction de leur demi-vie pour éviter toute interférence avec l’élimination du méthotrexate », précise l’ANSM.
Pendant et après le traitement
Si aucune contre-indication n'est identifiée, il faudra pendant le traitement assurer la bonne hydratation du patient, l’alcalinisation des urines et contrôler le pH des urines. « L’hydratation est généralement assurée par des solutés de glucose 5 % et/ou de NaCl 0,9 %, en sus de l’hydratation orale du patient. Et l’alcalinisation des urines, par des solutions de bicarbonate de sodium. Il est recommandé que le pH urinaire soit supérieur à 7 avant l’initiation du traitement », détaille l'ANSM. Après le traitement, on administre de façon séquentielle de l’acide folinique (folinate de calcium/lévofolinate de calcium).
En cas de surdosage
En cas de surdosage, il faudra administrer systématiquement de l’acide folinique. « La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques résiduels de méthotrexate et ceux-ci doivent déterminer la durée optimale du traitement », précise l’ANSM. De plus, un contrôle du pH urinaire doit être effectué afin de le maintenir supérieur à 7. On pourra également envisager une hyperhydratation alcaline, ou encore une épuration extrarénale. Ou enfin, un recours à la glucarpidase (Voraxaze) en cas d’intoxication sévère (en ATU).
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