Les principaux médicaments
Adalimumab – Humira, anifrolumab – Saphnelo (nouveau), amivantamab – Rybrevant (nouveau), bévacizumab – Avastin, bélimumab – Benlysta (nouveau), benralizumab – Fasenra (nouveau), bimékizumab – Bimzelx (nouveau), cémiplimab – Libtayo (nouveau), certolizumab pegol – Cimzia, dénosumab – Prolia et Xgeva, dupilumab – Dupixent (nouveau), éculizumab – Soliris, émicizumab – Hemlibra (nouveau), eptinézumab – Vyepti, érénumab – Aimovig, évolocumab – Repatha, évolocumab – Repatha, frémanezumab – Ajovy (nouveau), galcanézumab – Emgality, infliximab – Rémicade, ipilimumab – Yervoy, natalizumab – Tysabri, nirsévimab – Beyfortus (nouveau), omalizumab – Xolair, panitumumab – Vectibix, ranibizumab – Lucentis, reslizumab – Cinqaero, rituximab – MabThéra, satralizumab – Enspryng (nouveau), sécukinumab – Cosentyx, sarilumab – Kevzara, tézépélumab – Tezspire (nouveau), tocilizumab – Roactemra, tralokinumab – Adtralza (nouveau), trastuzumab – Herceptin, ustékinumab – Stelara, védolizumab - Entyvio…
Quelques biosimilaires : adalimumab – Amsparity, Hulio, Imraldi et Yuflyma, bévacizumab – Zirabev, ranibizumab - Ranivisio…
Mécanismes d’action
Les anti-TNF alpha (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, psoriasis), comme l’adalimumab et le certolizumab, s’opposent à l’activité pro-inflammatoire de cette cytokine. Le natalizumab (sclérose en plaques), un inhibiteur de certaines intégrines, des molécules d’adhésion, exprimées notamment à la surface des lymphocytes, bloque le passage des lymphocytes activés à travers la barrière hémato-encéphalique.
Les antiangiogéniques (cancers, DMLA) s’opposent à la néoangiogénèse (création de nouveaux vaisseaux sanguins) en inhibant les récepteurs de certaines protéines jouant un rôle clef dans la prolifération des néovaisseaux, comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) au cours des processus tumoraux.
Le dénosumab (ostéoporose, métastases osseuses) empêche l'activation du récepteur RANK situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs, diminuant ainsi la résorption osseuse. Le benralizumab, le reslizumab (asthme) inhibent le récepteur de l’interleukine 5. Une cytokine qui joue un rôle clé dans l’inflammation et la réponse allergique en favorisant la production et la survie des éosinophiles. Le dupilumab (asthme, dermatite atopique) inhibe les interleukines 4 et 13 (des cytokines caractéristiques de la réponse inflammatoire de type 2). L'inflammation de type 2 peut, dans certaines situations, s'emballer et entraîner une hyperactivité anormale du système immunitaire ; avec des titres élevés d'IgE et une hyperéosinophilie. Le guselkumab (psoriasis) est un inhibiteur de l’interleukine 23, très impliquée dans les phénomènes inflammatoiresLe trastuzumab (cancers) reconnait spécifiquement le récepteur du facteur de croissance épidermique HER2, dont la surexpression (de mauvais pronostic) s’observe dans 20 à 30 % des cancers du sein.
Le rituximab (lymphomes, leucémie lymphoïde chronique, polyarthrite rhumatoïde, pemphigus) est un anticorps monoclonal anti-CD20, une protéine transmembranaire présente à la surface des lymphocytes B et de leurs précurseurs. Sa fonction précise est mal connue, mais elle pourrait être impliquée dans des processus de signalisation. Le déterminant CD20 est exprimé, notamment, dans 95 % des lymphomes (B) non hodgkiniens.
Le ranibizumab (DMLA) est un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF-A (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A), qui induit une prolifération des cellules endothéliales, une néovascularisation et une augmentation de la perméabilité vasculaire au cours de la dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Le tocilizumab et le sarilumab (polyarthrite rhumatoïde) sont des inhibiteurs de l’interleukine 6. Une cytokine intervenant dans l’inflammation, la régulation de la résorption osseuse et la thrombopoïèse (production des plaquettes).
Le sécukinumab et le brodalumab (psoriasis) sont des anticorps monoclonaux dirigés contre l’interleukine 17A (cytokine pro-inflammatoire, notamment impliquée dans des processus inflammatoires chroniques).
L’ustékinumab (psoriasis) est un anticorps monoclonal inhibiteur à la fois des interleukines (pro-inflammatoires) IL-12 et IL-23.
Le bimékizumab (psoriasis) cible les interleukines pro-inflammatoires 17A et 17F.
L’ipilimumab, le nivolumab et (plus récemment) le cémiplimab et le durvalumab (cancers) sont des inhibiteurs de points de contrôle (« checkpoints ») de diverses cellules du système immunitaire, permettant de lever l’inhibition induite par les cellules tumorales et ainsi de réactiver l’activité anticancéreuse physiologique du système immunitaire. On distingue les inhibiteurs de CTLA-4 (ipilimumab) et les inhibiteurs du PD-1 ou de son ligand PDL-1 (nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab).
L’évolocumab et l’alirocumab diminuent l’hypercholestérolémie en ciblant la PCSK9 (proproteine convertase subtilisin/kexin 9), une sérine protéase qui joue un rôle important dans l’élimination hépatique du cholestérol.
Le nirsevimab (viroses) empêche la pénétration intracellulaire du VRS (en particulier au sein des cellules pulmonaires) en se liant à une protéine la « protéine F » présente à la surface du virus. L’omalizumab (asthme) neutralise les IgE.
Le dupilumab (dermatite atopique, asthme) cible le récepteur de l’interleukine 4.
Le tézépélumab (asthme) est dirigé contre la lymphopoïtéine stromale thymique, une cytokine synthétisée par les cellules épithéliales pulmonaires dont l’expression est augmentée chez les patients asthmatiques.
Le tralokinumab (dermatite atopique) est un anti-IL13.
L’érénumab, le frémanézumab, le galcanézumab (migraine) et l’eptinézumab sont des anti-CGRP (Peptide Relié au Gène de la Calcitonine).
Le ravulizumab (drépanocytose) inhibe la fraction C5 du complément ; limitant ainsi le processus d’hémolyse.
L’émicizumab (hémophilie) est un anticorps monoclonal humanisé bispécifique mimant l’activité du facteur VIII (absent dans l’hémophilie A). Il ne présente pas d'homologie structurelle ou de séquence avec le facteur VIII, ce qui lui permet de ne pas être neutralisé par les inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII (qui compliquent le traitement par supplémentation en facteur VIII), ni d'en stimuler la formation.
Le védolizumab (MICI) est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin se liant spécifiquement à l'intégrine α4β7, exprimée préférentiellement sur certains lymphocytes T.
L’amivantamab (cancer bronchiqueuj) est un anticorps bispécifique dirigé à la fois contre l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) et le MET (Mesenchymal Epithelial Transition Factor).
Dans quelles situations cliniques ?
Exemples d’indications :
- Asthme sévère (à éosinophiles) : benralizumab, omalizumab, mépolizumab, dupilumab, tézépélumab.
- Cancer colorectal : bévacizumab, cétuximab, panitumumab,
- Cancer gastrique : trastuzumab.
- Cancer du rein : pembrolizumab.
- Cancer du sein : trastuzumab, pembrolizumab.
- Cancer du poumon non à petites cellules : amivantamab, nivolumab, pembrolizumab.
- Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : cétuximab, nivolumab, pembrolizumab.
- Carcinome urothélial (vessie) : nivolumab, pembrolizumab.
- DMLA : bévacizumab, ranibizumab, aflibercept.
- Dermatite atopique : dupilumab (à partir de 6 mois - nouveau), tralokinumab,
- Hémophilie A : émicizumab.
- Hypercholestérolémie primaire/dyslipidémie mixte : alirocumab, évolocumab.
- Leucémie lymphoïde chronique : rituximab.
- Lupus systémique : bélimumab, anifrolumab.
- Lymphome non hodgkinien : rituximab.
- Lymphome d’Hodgkin : nivolumab, pembrolizumab,
- Mélanome métastatique : ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab,
- MICI (maladie de Crohn et/ou rectocolite hémorragique) : golimumab, védolizumab, adalimumab.
- Migraine (prophylaxie) : frémanézumab, galcanézumab, eptinézumab, érénumab.
- Neuromyélite optique (maladie rare) : satralizumab.
- Ostéoporose, métastases osseuses : dénosumab,
- Polyarthrite rhumatoïde : certolizumab, golimumab, rituximab, tocilizumab, adalimumab,
- Polypose naso-sinusienne : dupilumab, mépolizumab.
- Prévention des infections respiratoires graves à VRS : nirsevimab, palivizumab,
- Psoriasis en plaques : bimékizumab, brodalumab, guselkumab, sécukinumab, adalimumab,
- Rhumatisme psoriasique : certolizumab, golimumab, guselkumab, sécukinumab, ustékinumab, adalimumab.
- Sclérose en plaques : natalizumab.
- Spondylarthrite ankylosante : certolizumab, golimumab, sécukinumab, adalimumab.
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Voie sous-cutanée, sauf exceptions.
Anti-TNF alpha (principales indications : rhumatismes inflammatoires chroniques, MICI)
- Humira : 40 mg toutes les 2 semaines.
- Cimzia : en traitement initial, 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, puis, en entretien, 1 injection sous-cutanée de 200 mg toutes les 2 semaines ou 2 injections de 200 mg toutes les 4 semaines.
Cancérologie
- Avastin : 5 ou 10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines ou 7,5 à 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
- Herceptin : en perfusion intraveineuse, dose initiale de 4 mg/kg, puis 2 mg/kg chaque semaine. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque est recommandée.
Psoriasis, maladies inflammatoires chroniques rhumatismales et intestinales
- Cosentyx : 1 injection de 150 ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2 et 3, puis 1 fois par mois.
- Stelara : jusqu’à 100 kg, 1 injection initiale de 45 mg, puis 45 mg 4 semaines après, puis 45 mg tous les 3 mois. Au-dessus d’un poids de 100 kg, la posologie doit être portée à 90 mg au lieu de 45.
Asthme
- Xolair : 75 à 600 mg, en fonction du poids et du taux initial d’IgE, toutes les 2 ou 4 semaines.
- Dupixent : de 15 à moins de 30 kg, 300 mg toutes les 4 semaines, de 30 à moins de 60 kg, 200 mg toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines, au-delà de 60 kg, 200 mg toutes les 2 semaines.
200 mg toutes les 2 semaines est la posologie de Dupixent dans l’asthme de l’adulte
Psoriasis en plaques
- Skyrizi : 150 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines.
- Tremfya : 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines.
Dermatite atopique
- Dupixent et Adtralza : dose initiale de 600, puis 300 mg toutes les deux semaines.
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
- Entyvio : 108 mg toutes les deux semaines.
Migraine
- Ajovy : par voie sous-cutanée, une injection mensuelle de 225 mg ou trimestrielle de 675 mg.
- Emgality : en sous-cutané, dose de charge de 240 mg, puis 120 mg chaque mois.
Prévention de l’infection grave au virus respiratoire syncytial (VRS : 80 % des bronchiolites)
- Beyfortus : 1 injection intramusculaire unique de 50 mg (nourrissons de moins de 5 kg) ou de 100 mg (au-delà de 5 kg) ; protection 5 mois.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement
Leur emploi est contre-indiqué au cours de la grossesse, notamment les anti-angiogéniques qui sont susceptibles d’inhiber l’angiogénèse fœtale. Il en est de même de l’allaitement (attention, la demi-vie de ces produits peut être très longue).
Les anti-TNF alpha sont déconseillés au cours de la grossesse et lors de l’allaitement (ainsi qu’un certain temps après la fin du traitement, compte tenu de la demi-vie du produit utilisé).
Vigilance requise !
Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement
Les anti-TNF alpha ne doivent jamais être utilisés chez un patient présentant une infection évolutive, même localisée. La survenue d’une infection impose l’arrêt immédiat du produit jusqu’à guérison de l’infection.
Effets indésirables
De nombreux anticorps monoclonaux exposent à des réactions au point d’injection, le plus souvent transitoires. Une prémédication par antihistaminique et corticoïde peut être indiquée.
Anti-TNF alpha : augmentation du risque d’infections sévères. Ne pas débuter un traitement en cas d’infection préexistante (même banale comme une infection dentaire, une sinusite chronique ou une infection urinaire) et interrompre le traitement en cas de survenue d’une infection intercurrente, quelle qu’en soit sa nature. Ne pas administrer de vaccins vivants.
Ranibizumab : douleur oculaire, hémorragie conjonctivale ou rétinienne, inflammation intraoculaire, décollement du vitré, céphalées, nausées, hypertension artérielle.
Cétuximab : hypomagnésémie, pouvant être sévère.
Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab (immunothérapie anti-tumorale) : fatigue, baisse de l’appétit, réactions cutanées (psoriasiformes, maculo-papuleuses, lichénoïdes, bulleuses…), nausées/vomissements, diarrhée, toxicité pulmonaire (pneumonie interstitielle), toxicité rénale, toxicité endocrinienne (thyroïdite, hypophysite…), toxicité cardiaque…
Antiangiogéniques : risque d’hypertension artérielle essentiellement, asthénie, diarrhées, douleurs abdominales.
Omalizumab/mépolizumab/dupilumab/tézépélumab : réactions au point d’injection, de type prurit, rougeur, œdème, douleur et céphalées. Auxquelles s’ajoutent pour le dupilumab un risque majoré d’herpès buccal, ainsi que des arthralgies et des pharyngites pour le tézépélumab.
De nombreux anticorps monoclonaux exposent à des réactions au point d’injection, le plus souvent transitoires
Le patient type
Chez l’enfant, la prévalence de l’asthme varie sensiblement selon l’âge. L’asthme sévère (indication des anticorps monoclonaux) concerne 4,5 % des enfants asthmatiques. Les mécanismes sous-tendant l’efficacité des biothérapies dans l’asthme concernent l’inhibition de certaines cytokines (4, 5, 13) qui permettent la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’IgE (responsables de la cascade inflammatoire) et augmentent l’éosinophilie périphérique et tissulaire (la dégranulation des éosinophiles provoque la contraction des cellules musculaires lisses, l’hypertrophie et le dépôt de collagène dans les parois des voies respiratoires et, finalement, le remodelage des voies respiratoires). En France, quatre médicaments biologiques (voie sous-cutanée) sont indiqués dans l’asthme pédiatrique : l’omalizumab – Xolair, le mépolizumab – Nucala, le dupilumab – Dupixent et le tézépélumab – Tezspire.
Ces produits concernent l’asthme de type 2*, l’asthme non T2** demeurant aujourd’hui un critère d’exclusion. Premier à avoir été commercialisé (2006), l’omalizumab est dirigé contre les IgE. L’omalizumab est indiqué à partir de 6 ans dans les asthmes allergiques persistants sévères avec sensibilisation allergique perannuelle. Le traitement est administré toutes les 2 ou 4 semaines à une dose variant en fonction du poids et du taux d’IgE totales. Le mépolizumab est un anti-interleukine 5 disponible depuis 2015. Il présente la particularité d’entraîner une déplétion rapide (un mois), mais incomplète des éosinophiles. Le meilleur biomarqueur prédictif d’une bonne réponse thérapeutique semble être le taux d’éosinophile circulant. Il est indiqué à partir de 6 ans dans l’asthme éosinophilique sévère. Et est administré toutes les 4 semaines. Le dupilumab est dirigé contre le récepteur de l’interleukine 4, commercialisé en France depuis 2020 dans l’asthme sévère à partir de l’âge de 6 ans. Il est administré toutes les 2 à 4 semaines. Enfin, le tézépélumab cible, quant à lui, la lymphopoïétine stromale thymique empêchant toute interaction avec son récepteur. Pour lors, il est indiqué à partir de 12 ans en traitement de fond additionnel de l’asthme sévère. Il est administré toutes les 4 semaines.
* L'inflammation de type 2 touche environ 50 % des personnes souffrant d’asthme sévère. Elle est souvent caractérisée par une éosinophilie sanguine ou une augmentation du FeNO (fraction exhalée d’oxyde nitrique) et elle peut être accompagnée d'une atopie. Les éosinophiles sont des acteurs majeurs de cette inflammation T2.
** Les asthmes, dits « non T2 » correspondent aux asthmes dans lesquels n’existe ni allergie, ni éosinophilie. L'inflammation est alors secondaire à la présence en excès de certaines cellules immunitaires : lymphocytes (Th17), neutrophiles ou mastocytes.
À retenir
- Les domaines d’emploi des anticorps monoclonaux sont très divers et en élargissement constant : oncologie, maladies inflammatoires, asthme, pathologies neurologiques, DMLA, hémophilie, maladies rares…
- La plupart sont contre-indiqués ou déconseillés durant la grossesse et l’allaitement.
- Ces médicaments sont toujours administrés par voie parentérale, en sous-cutané ou intraveineux, ce qui entraîne la possibilité de réactions locales au point d’injection ou de nature systémique.
Testez-vous
1. Citez une indication d’Humira ?
a) Psoriasis cutané ;
b) DMLA ;
c) Rhumatisme psoriasique.
Réponses : a) et c)
2. Citez un anticorps monoclonal utilisé en prophylaxie de la migraine
a) Adtralza ;
b) Ajovy ;
c) Aimovig.
Réponses : b) et c)
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) L’hémophilie A fait partie des indications de certains anticorps monoclonaux ;
b) Dupixent est indiqué dans la dermatite atopique à partir de 1 an ;
c) Xolair s’administre toutes les 3 semaines.
Réponses : a)
4. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) Chez l’adulte, la posologie des anticorps monoclonaux ne dépend jamais du poids ;
b) L’hypertension artérielle est un effet classe des antiangiogéniques ;
c) Cosentyx est indiqué dans l’asthme sévère à éosinophiles.
Réponse : a) et c).
5. Citez un effet indésirable possible des anti-TNF alpha :
a) Toxicité endocrinienne
b) Hypertension artérielle
c) Infections graves.
Réponse : c).
Bientôt la maladie d’Alzheimer ?
Tout semble indiquer que la mise à disposition des premiers anticorps anti-amyloïdes ne saurait tarder en Europe et en France. En effet, l’octroi d’AMM européennes aux premiers anticorps anti-amyloïdes indiqués dans les formes débutantes de la maladie d’Alzheimer (à un stade où il reste encore de nombreux neurones fonctionnels) – notamment le lécanémab – Lequembi déjà commercialisé aux États-Unis (juillet 2023) – est attendu dans les prochains mois. Les essais cliniques montrent un ralentissement d’environ 30 % de l’évolution de la maladie d’Alzheimer, ce qui est extrêmement encourageant après tant d’années d’espoirs déçus. Pour autant, une seule molécule ne saurait traiter une pathologie qui évolue silencieusement pendant une vingtaine d’années avant l’apparition des premiers symptômes. Un véritable défi va être représenté par le diagnostic précoce. En effet, les troubles de la mémoire ne se résument pas à la maladie d’Alzheimer. Mais l’identification de nouveaux biomarqueurs sanguins devrait bientôt faciliter les choses.
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