Les principaux médicaments
Traitements de la crise :
- Aspirine, acide acétylsalicylique + métoclopramide - Migpriv, paracétamol – Dafalgan, Doliprane et Efferalgan, + caféine – Claradol caféine…
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : diclofénac – Voltarène, ibuprofène – Spédifen, kétoprofène – Profénid…
- Triptans : almotriptan – Almogran, életriptan – Relpax, frovatriptan – Tigreat, naratriptan – Naramig, rizatriptan – Maxalt et Maxaltlyo, sumatriptan – Imigrane et Imiject, zolmitriptan – Zomig et Zomigoro.
- Gépants : rimégépant - rimégépant – Vydura (nouveau).
- Autres produits : candésartan – Atacand.
Traitements de fond :
- Bêta-bloquants : métoprolol – Lopressor, propranolol…
- Antidépresseurs : amitriptyline – Laroxyl…
- Anti-CGRP : anticorps monoclonaux (érénumab – Aimovig, frémanézumab – Ajovy, galcanézumab - Emgality), eptinezumab – Vyepti, nouveau, formes orales (rimégépant – Vydura nouveau).
- Autres produits : oxétorone – Nocertone, pizotifène – Sanmigran, topiramate – Épitomax, toxine botulique – Botox.
Mécanismes d’action
Les traitements de la crise migraineuse mettent à profit deux principaux mécanismes : vasoconstriction des vaisseaux intracrâniens et inhibition de la libération de substances algogènes et inflammatoires.
Les triptans sont des agonistes des récepteurs 5-HT1B/5-HT1D à la sérotonine. Ils inhibent la libération de neuropeptides vasoactifs et pro-inflammatoires, dont le CGRP (peptide relié au gène calcitonine) impliqué, au cours de la crise migraineuse, dans la vasodilatation et l’inflammation neurogénique des artères méningées et dure-mériennes. Leur efficacité est de l’ordre de 60 à 80 %. Le sumatriptan ne passe pas la barrière hématoencéphalique, à l’inverse des autres triptans développés après lui. L’életriptan est le seul à avoir un relatif effet-dose. Le frovatriptan, qui présente la plus longue demi-vie (26 heures), est intéressant pour les crises avec récurrences multiples ou les crises de longue durée. Enfin, le rizatriptan est statistiquement le plus efficace des triptans. Important : en raison de facteurs pharmacocinétiques et génétiques, un patient ne répondant pas à un triptan peut répondre à d’autres, et un patient ne tolérant pas un triptan peut en tolérer d’autres.
Les anticorps dirigés contre le CGRP inhibent les effets de ce neuropeptide qui joue un rôle clé dans le déclenchement des crises migraineuses en diminuant l’activation du système trigémino-vasculaire (un des systèmes contrôlant le tonus neuro-vasculaire).
Les traitements de la crise migraineuse mettent à profit la vasoconstriction des vaisseaux intracrâniens et l’inhibition de la libération de substances algogènes et inflammatoires
Les gépants, nouveaux traitements, sont des antagonistes oraux du récepteur du CGRP. Le rimégépant (également indiqué en traitement de fond) est le seul produit de cette classe actuellement commercialisé en France ; d’autres sont en cours de développement. La spécificité de ces produits est qu’ils sont antivasodilatateurs sans effet vasoconstricteur. Ils sont indiqués chez les patients à risque vasculaire : patients âgés, antécédents neurologiques ou cardiovasculaires.
Quant aux mécanismes d’action des traitements de fond, ils sont très divers et restent assez hypothétiques à l’exception notable de la nouvelle classe des anticorps anti-CGRP. Parmi les bêta-bloquants, qui restent actuellement le traitement de référence, ce sont en général ceux dépourvus d’activité sympathomimétique intrinsèque qui sont efficaces, comme le propranolol et le métoprolol. Le candésartan, qui est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine de type II, n’a pas d’AMM dans la migraine mais un niveau de preuves de grade A en prévention de la migraine épisodique. Il est intéressant si le patient est aussi hypertendu et s’il ne tolère pas les bêtabloquants. Ce traitement peut être également utilisé chez le patient normotendu sous surveillance de la pression artérielle.
Antidépresseur ancien, l’amitryptiline est un inhibiteur non sélectif de la recapture présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine.
Le pizotifène et l’oxétorone sont à la fois des antagonistes des récepteurs 5HT2 de la sérotonine, des anticholinergiques et des antihistaminiques H1.
Enfin, le mécanisme antimigraineux du topiramate pourrait passer par une action sur les canaux sodiques et/ou via des interactions sur les voies du GABA (acide gamma amino-butyrique).
L’aura comprend essentiellement des symptômes visuels et sensitifs
Dans quelles situations cliniques ?
La crise
L’objectif du traitement est d’obtenir la disparition de la douleur 2 heures après, effet se prolongeant 24 heures. Il n’existe pas actuellement de médicament réduisant la durée de l’aura.
Il est recommandé de respecter plusieurs principes : prendre le traitement le plus tôt possible, tenir compte des signes associés pendant la crise, comme des nausées/vomissements précoces qui doivent faire préférer la voie nasale, rectale ou injectable ; l’utilisation d’adjuvants peut être utile, comme les antiémétiques ou plus rarement les anxiolytiques. Les traitements de la crise font surtout appel aux antalgiques (paracétamol, aspirine ; les produits des paliers 2 et 3 étant à éviter en raison du risque de mésusage), les AINS et les triptans ; très rarement aujourd’hui aux dérivés ergotés. De nombreux AINS sont actifs mais seuls le diclofénac, l’ibuprofène, le naproxène et le kétoprofène ont été validés dans le traitement de la crise migraineuse.
Par prudence, les triptans sont déconseillés chez les patients présentant des facteurs de risque vasculaires non maîtrisés, ce qui est rare chez les migraineux qui sont classiquement des patients jeunes. Ils sont sans effet sur les signes de l’aura.
Les traitements de fond
Un traitement de fond doit être proposé aux patients présentant des crises fréquentes, sans qu’il y ait de seuil absolu pour le débuter. Néanmoins, il devient impératif si un traitement de crise est pris au moins 8 jours par mois depuis plus de 3 mois. Les traitements de fond visent à diminuer la fréquence (d’au moins 50 % : importance de tenir un agenda des crises), l’intensité et la durée des crises. Leur délai d’action est de 2 à 3 mois et, en cas d’efficacité, il doit être poursuivi 9 à 12 mois avant une tentative de diminution des doses, puis l’arrêt. Leur choix est conditionné par le terrain, les comorbidités, la sévérité de la migraine ; et limité par le risque d’effets indésirables. Sauf en ce qui concerne les anti-CGRP, la posologie doit être augmentée très lentement.
Les molécules à privilégier en première intention sont le propranolol et le métoprolol ; tout spécialement chez un sujet stressé ou hypertendu. L’amitriptyline à faible dose (ou la clomipramine) trouve à s’employer de préférence chez un migraineux dépressif et l’oxétorone en cas de migraines nocturnes ou au réveil. Citons aussi le topiramate et le pizotifène.
Les anticorps anti-CGRP représentent une alternative efficace chez les patients en échec des traitements classiques. Outre leur activité élevée, voire très élevée – 30 % de « super-répondeurs » mais sans marqueur prédictif -, un autre de leur avantage est leur court délai d’action, de l’ordre d’un mois (parfois seulement une semaine). Enfin, ces médicaments n’ont pas d’impact sur le système immunitaire et sont crédités d’une excellente tolérance.
Signalons enfin qu’une toxine botulinique de type A (Botox) a obtenu en mai 2021 une indication dans la prophylaxie de la migraine chronique (céphalées au moins 15 jours par mois, dont au moins 8 jours de migraine). Son emploi implique 31 injections intramusculaires sur 39 sites répartis sur 7 zones musculaires spécifiques de la tête et du cou, dans le cadre de séances d’injections trimestrielles. La tolérance en est très bonne.
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Traitements de la crise
- Antalgiques/AINS. Aspirine 900 mg + métoclopramide 10 mg : une prise en début de crise ; maximum trois par jour.
- Paracétamol : 1 g par prise, 3 fois par jour (6 heures entre 2 prises).
- Ibuprofène : 400 mg en une prise. Trois prises maximum par jour (1 200 mg). Intervalle minimal de 6 heures entre les prises.
- Kétoprofène 150 mg : Adulte : 1/2 comprimé par crise, à prendre dès le début de la crise. Il est inutile de reprendre un comprimé si l'effet a été insuffisant. En revanche, si une deuxième crise apparaît dans les 24 heures, il est possible de prendre 1/2 comprimé supplémentaire en respectant un délai minimal de 12 heures entre les 2 prises. Si l'effet est insuffisant avec 1/2 comprimé par crise, il est possible de prendre 1 comprimé lors d'une crise suivante, mais une deuxième dose ne pourra pas être prise au cours des 24 heures suivantes. Dans tous les cas, ne jamais dépasser 1 comprimé à 150 mg par jour.
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- Triptans : Naratriptan : 2,5 à 5 mg/j. Sumatriptan : par voie orale, 50 mg par prise, par voie sous-cutanée, 6 à 12 mg/j, en pulvérisation nasale, 10 à 20 mg. Zomitriptan : 2,5 à 10 mg/j.
- Anti-CGRP : Rimégépant : 1 lyophilisat oral à 75 mg.
15 jours de céphalées par mois pendant plus de trois mois (…) définissent la migraine chronique
Traitements de fond
- Amitriptyline : 10 à 50 mg le soir.
- Métoprolol : 100 mg LP, une fois par jour.
- Oxétorone : 60 à 180 mg en une prise le soir.
- Topiramate : 50 à 100 mg/j en deux prises.
- Anti-CGRP :
Voie orale
Rimégépant : 1 lyophilisat à 75 mg, tous les 2 jours.
Voie sous-cutanée
Erénumab : 70 mg (140 mg chez certains patients) une fois par mois.
Frémanézumab : 225 mg une fois par mois ou 675 mg (soit 3 injections) une fois par trimestre.
Galcanézumab : dose initiale de 240 mg, puis 120 mg une fois par mois.
Voie intraveineuse
Eptinézumab : 1 perfusion de 30 minutes de 100 mg, tous les 3 mois.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement
Les AINS ne doivent pas être utilisés chez la femme enceinte à partir du 6e mois de la grossesse (pendant toute la grossesse pour certains AINS).
La prudence est conseillée en ce qui concerne les triptans bien que les données soient rassurantes, surtout pour le sumatriptan.
Le candésartan est contre-indiqué en cas de grossesse.
Le topiramate et le valproate de sodium sont tératogènes.
Enfin, par prudence, il est recommandé d’éviter pendant la grossesse l’utilisation d’un traitement ciblant la voie du CGRP en raison d’un risque potentiel sur l’angiogénèse.
Insuffisance rénale ou hépatique
Une adaptation posologique est souvent nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
Prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
Personnes âgées
Une prudence posologique doit être de mise.
Vigilance requise
Contre-indications (en dehors de la grossesse et de l’allaitement)
- AINS : ils ne doivent pas être utilisés en cas d’antécédent d’allergie ou d’asthme provoqué par la prise de médicaments de la même famille ou de la famille de l’aspirine, d’antécédent de saignement ou de perforation digestifs lié à la prise d’AINS, d’ulcère de l’estomac ou du duodénum, de maladie grave du foie, d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale grave.
- Amitriptyline : glaucome, adénome prostatique.
- Bêta-bloquants : asthme, insuffisance cardiaque, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, syndrome de Raynaud ; risque d’aggravation des migraines avec aura.
- Anti-CGRP : le CGRP étant largement présent au niveau du système cardiovasculaire et les patients atteints de pathologies cardiovasculaires ayant été exclus des études, la prudence s’impose car il existe un risque théorique d’effets indésirables à ce niveau : hypertension artérielle, aggravation des conséquences d’une ischémie (niveau cérébral, cardiaque…).
- Pizotifène : glaucome, troubles urétro-prostatiques.
- Triptans : contre-indiqués chez les patients présentant un risque cardiovasculaire accru.
Effets indésirables (liste non exhaustive)
- Amitriptyline : sécheresse de la bouche, somnolence, prise de poids.
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens : vertiges, nausées, douleurs ou brûlures d’estomac, ulcère ou hémorragie du tube digestif, réactions allergiques (éruption cutanée, asthme), insuffisance rénale dans certaines circonstances rares.
- Aspirine : troubles digestifs, hémorragies digestives, accident de sensibilisation.
- Bêta-bloquants : asthénie, mauvaise tolérance à l’effort, hypotension orthostatique ; rarement, insomnie, cauchemars, impuisance, dépression.
- Caféine : palpitations, insomnie.
- Métoclopramide : syndrome dyskinétique, agitation, troubles endocriniens.
- Oxétorone : somnolence, augmentation de l’appétit ; rarement, diarrhées sévères.
- Paracétamol : risque d’hépatotoxicité.
- Pizotifène : sédation, prise de poids ; rarement, troubles digestifs, vertiges, douleurs musculaires, asthénie.
- Topiramate : paresthésies, troubles cognitifs, irritabilité, dépression.
- Triptans : bouffées vasomotrices, vertiges, sensation de faiblesse/de froid, asthénie, somnolence, nausées/vomissements, « syndrome thoracique » (sensation de constriction dans la poitrine et le cou), bouffées de chaleur.
Les interactions médicamenteuses
- AINS : par principe, attention en cas de prise concomitante d’une antivitamine K, d’un diurétique, d’un IEC, d’un ARA2 ou d’un sel de lithium.
- Bêta-bloquants : chez le diabétique traité, risque de masquage de certains symptômes de l’hypoglycémie.
- Triptans : certaines associations sont contre-indiquées, parfois propres à une molécule.
Le patient type
La migraine est considérée comme une affection liée à une excitabilité neurologique anormale due à l’interaction de facteurs génétiques complexes avec de multiples facteurs environnementaux.
La prévalence de la migraine est de l’ordre de 15 % ; une personne sur cinq de plus de 18 ans présente une migraine répondant aux critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées.
Principaux critères diagnostiques « classiques » : douleur de type pulsatile, unilatérale, souvent localisée au niveau frontal et/ou orbitaire, d’intensité douloureuse modéré à sévère (durant de 4 à 72 heures en l’absence de traitement), associée à une hypersensibilité à la lumière (photophobie) et au bruit (phonophobie), ou encore à des symptômes digestifs (nausées/vomissements. D’autres symptômes peuvent être présents comme une fatigue, des bâillements, une difficulté de concentration, un changement d’humeur, une pâleur, des vertiges… L’aura (présente chez environ un tiers des patients migraineux) correspond à une manifestation neurologique précédant ou accompagnant la céphalée, d’installation progressive et qui ne dure pas plus d’une heure. Celle-ci peut être isolée ou suivie, voire accompagnée, d’une céphalée, ayant ou non les caractéristiques migraineuses. L’aura comprend essentiellement des symptômes visuels (lumières clignotantes, lignes en zigzag, taches aveugles, hémianopsie – diminution ou suppression de la vision dans une moitié du champ visuel des deux yeux) et sensitifs (hypoesthésie, picotements, fourmillements), plus rarement des troubles de la parole.
On distingue entre la migraine épisodique et la migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois pendant plus de trois mois et qui répondent au moins 8 jours par mois aux critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées).
La prise en charge commence par l’éducation du patient : explication de la pathologie, identification des facteurs déclenchants (dans l’espoir d’en limiter l’impact), tenue d’un agenda de crises (fréquence, durée, traitements suivis), traitement de la crise). Le traitement de la crise peut être amené à évoluer dans le temps en fonction des résultats et de la tolérance. En commençant par un antalgique, un AINS et un triptan en « rattrapage » (la présence de signes digestifs pouvant en limiter l’absorption, le sumatriptan en spray, voire la voie sous-cutanée – hors AMM – peut être une alternative) ; associé à du métoclopramide en cas d’importantes nausées. Un traitement de fond, dit aussi prophylactique, doit être envisagé si les crises surviennent plus de 4 jours par mois et devient systématique à partir de 8 jours par mois. Derniers arrivés, les anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP, ouvrent semble-t-il une nouvelle ère dans la prophylaxie antimigraineuse.
À retenir
- Les antalgiques, AINS et triptans sont les traitements habituels de la crise de migraine.
- Les traitements de fond de la migraine appartiennent à des classes très différentes Le choix de première intention est constitué par les bêta-bloquants. Un délai d’au moins 2 mois est nécessaire (sauf en ce qui concerne les anti-CGRP) pour juger de l’efficacité et leur arrêt doit être progressif.
- Après les anticorps monoclonaux, les gépants représentent une nouvelle catégorie d’anti-CGRP, actifs quant à eux par voie orale.
QU’EN SAVEZ-VOUS ?
1. Citez un effet indésirable des triptans :
a) Bouffées de chaleur ;
b) Syndrome thoracique ;
c) Somnolence.
Réponses : a), b) et c).
2. Selon quelle fréquence est injecté le frémanézumab ?
a) Hebdomadaire ;
b) Mensuelle ;
c) Trimestrielle.
Réponses : b) et c).
3. Quelle est l’affirmation vraie?
a) Les bêta-bloquants peuvent induire une asthénie ;
b) L’oxétorone et le pizotifène peuvent entraîner une prise de poids ;
c) Par précaution, il est recommandé d’éviter l’utilisation des anti-CGRD au cours de la grossesse.
Réponses : a), b) et c).
4. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) L’amitriptyline est contre-indiquée en cas d’adénome prostatique ;
b) Les triptans interrompent l’aura ;
c) Les triptans peuvent être associés aux AINS.
Réponse : b).
5. Quel est le délai d’action moyen des anti-CGRD ?
a) 1 mois ;
b) 2 mois ;
c) 3 mois.
Réponse : a).
Bientôt les ditans ?
Les ditans sont des agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HTF. Il s’agit d’une nouvelle catégorie d’antimigraineux dont un premier représentant, le lasmiditan, est commercialisé aux Etats-Unis. Celui-ci agit sur les neurones trigéminés, sans aucune action vasculaire. Il réduit la transmission du message douloureux trigéminal. Très efficace, il présente néanmoins l’inconvénient de pouvoir induire des vertiges et de la somnolence.
Quid du CGRP ?
Le peptide lié au gène de la calcitonine est un petit neuropeptide de 37 acides aminés. Le gène de la calcitonine code à la fois pour une hormone (la calcitonine) lorsqu’il est exprimé au sein de la thyroïde et pour un neuropeptide présentant des propriétés complètement différentes (le CGRP) lorsqu’il est exprimé dans le système nerveux.
De nombreux travaux ont montré le rôle du CGRP dans la régulation du tonus vasculaire cérébral, agissant comme un vasodilatateur via les cellules musculaires et serait libéré en réponse à une vasoconstriction importante et potentiellement nocive. Or, on postule depuis longtemps que le CGRP serait impliqué initialement dans le phénomène initial de vasodilatation supposé au cours des migraines. Son rôle est clairement acté par des études cliniques et son administration intraveineuse est suivie d’une céphalée d’allure migraineuse chez 75 % des patients souffrant de migraine sans aura, ainsi que l’efficacité des anti-CGRP. Mais d’autres explications sont avancées, comme un rôle du CGRP dans les mécanismes d’inflammation neurogène et/ou dans le phénomène de sensibilisation centrale (trouble de la modulation de la douleur par le système nerveux central).
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