Les bonnes pratiques de fabrication
Les matières premières (principes actifs et excipients) servant à la fabrication des médicaments génériques, mais aussi à celle des princeps, sont fabriquées à 60% hors de l’Union européenne (Inde et Chine principalement). Or, les référentiels applicables aux médicaments sont tous basés sur la législation de l’Europe. Les usines de fabrication doivent donc être agréées par une agence européenne qui leur délivre un certificat de BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication), ce dernier devant être renouvelé tous les trois ans.
Des contrôles à chaque étape de la production
- Fabrication : les laboratoires doivent respecter les exigences de qualité et les BPF, que ce soit pour les matières premières ou les produits finis. A noter que les établissements pharmaceutiques fabriquant les produits finis doivent donc également s’assurer de la qualité des matières premières qu’ils reçoivent.
- Essais de bioéquivalence : contrôles comparatifs entre médicaments princeps et médicaments génériques. Ils garantissent la sécurité (teneur en impuretés ou qualité microbiologique) et l’efficacité (teneur en principe actif, vitesse de dissolution in vitro) des médicaments génériques.
- Pharmacovigilance : une fois mis sur le marché, le générique continue à être suivi et les effets indésirables ou erreurs médicamenteuses doivent être déclarés auprès des services de pharmacovigilance.
Une coopération internationale des inspections
Les contrôles effectués par les établissements pharmaceutiques fabriquant les matières premières et les produits finis sont soumis à des inspections régulières par les autorités de santé. Or on observe une mondialisation des acteurs, notamment en Inde, aux Etats-Unis et en Chine. Une coopération internationale est donc indispensable.
Ainsi, les laboratoires de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé), responsables de ces contrôles en France, coordonnent leurs actions avec leurs homologues des agences européennes et internationales pour ceux effectués à l’étranger. Pour les médicaments génériques bénéficiant d’une AMM centralisée, ce sont l’EMA (Agence européenne des médicaments) et l’EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) qui organisent des études de contrôle. Pour ceux ne bénéficiant pas de cette AMM centralisée, les contrôles sont coordonnés au niveau européen au sein du réseau OMCLs (Laboratoires officiels de contrôle des médicaments).
Il existe également depuis 2008 un programme d’inspection coordonné des fabricants de substances actives. Celui-ci fait intervenir l’EMA, la TGA (Therapeutic Goods Administration en Australie), la FDA (Food and Drug Administration aux Etats-Unis) et l’EDQM et a permis l’inspection de très nombreux sites hors UE.
En pratique, la sélection des produits contrôlés est fonction d’une analyse de risque tenant compte des volumes de vente. Certaines molécules sont plus ciblées : celles indiquées pour une population à risque (immunodéprimés, nourrissons), à marge thérapeutique étroite, ou dont la forme pharmaceutique est particulière (libération prolongée ou retardée). Ces inspections ont lieu dans le cadre de la libération de lots, pour la surveillance du marché ou en urgence.
La répression
Des défauts de qualité remarqués lors d’une inspection peuvent faire l’objet d’un suivi mais aussi conduire à des décisions de police sanitaire (suspensions d’activités, retraits de lots, suspensions d’AMM). Des sanctions financières sont également applicables. Par exemple en 2015, suite à l’inspection d’un prestataire réalisant des essais de bioéquivalence à l’étranger, l’ANSM a suspendu l’AMM de 33 médicaments génériques pour non-respect des BPF. La remise sur le marché de ces produits a été autorisée après l’évaluation des résultats de nouveaux essais de bioéquivalence.
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