Spécial 30 ans - Pharmacologie et innovation

Trente années d’aventures et de progrès thérapeutiques

Publié le 29/06/2015

Depuis trente ans, « le Quotidien » accompagne la découverte puis la mise à la disposition des patients de médicaments qui ont pu parfois révolutionner la thérapeutique et modifier le regard porté sur les pathologies les plus sévères : parmi les avancées emblématiques, les antirétroviraux ont transformé l’infection par le VIH, constamment mortelle, en une maladie chronique. Plus récemment, les antiviraux directs traitent de façon curative, en quelques semaines, l’hépatite C. Les progrès en cancérologie comme dans d’autres disciplines sont accompagnés par le développement des inhibiteurs des tyrosines-kinases, des anticorps monoclonaux humanisés et des médicaments recombinants : en un mot des médicaments « biotechs » qui s’imposent depuis la fin des années 1990.

Image conceptuelle sur la Petite ou grande révolution, chaque progrès thérapeutique vise un seul...
Crédit photo : phanie

LE PANORAMA de l’évolution de la pharmacopée que nous nous proposons de détailler ne prétend à aucune exhaustivité - ni quant aux médicaments ni quant aux pathologies qu’ils traitent - : il propose simplement des balises chronologiques qui, pour la majorité des choix retenus, ont trouvé place sur les rayons officinaux - sans oublier d’évoquer les infortunes de quelques médicaments disparus alors même qu’ils venaient à peine d’apparaître…-.

• ADDICTOLOGIE

L’addictologie a fait sa révolution il y a vingt ans, avec la commercialisation d’opioïdes spécifiquement indiqués dans la substitution opiacée : la buprénorphine (Subutex) et la méthadone ont marqué en 1995 l’avènement de la politique de réduction des risques. L’alcoologie a également intégré depuis un paradigme nouveau, avec le concept de réduction de la consommation, indication de médicaments comme le baclofène (RTU en 2012) et le nalméfène (Selincro 2014).

La tabacologie n’a pas été en reste avec le délistage des substituts nicotiniques en 1999 puis la commercialisation de médicaments facilitateurs du sevrage comme la varénicline (Champix 2007) ou le bupropion (Zyban 2001).

• ALGOLOGIE

Antalgiques. Ces trois décennies n’auront guère été marquées par l’innovation : citons la commercialisation du tramadol (Topalgic) en 1997, du néfopam (Acupan) en 1998, de l’hydromorphone (Sophidone) en 1999, la diversification des présentations transmuqueuses du fentanyl depuis une dizaine d’années et l’agrément de divers médicaments dans le traitement des douleurs neuropathiques : des anticomitiaux (Lyrica, Neurontin, etc.) et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, la duloxétine (Cymbalta). Inversement, il faut citer le retrait du dextropropoxyphène (Di-Antalvic, Propofan) début 2011.

Un emplâtre médicamenteux (Versatis) a revisité en 2008 l’intérêt de la lidocaïne dans les douleurs post-zostériennes. Une originalité toutefois en 2011 : la capsaïcine (Qutenza), le principe « brûlant » du piment, également indiqué, en dernière ligne, dans la prise en charge du zona.

• ANTIBIOLOGIE

Antibiotiques. La période fut inaugurée par la commercialisation fin 1984 d’une association antibiotique populaire : celle de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique (Augmentin). Toutefois, après un fort développement des années 1960 à 1980, les lactamines connurent une progression plus réduite : pour s’en tenir ici aux céphalosporines, le céfixime fut commercialisé en 1989 et le cefpodoxime en 1991, puis d’autres ont suivi (cf. par exemple, la récente sortie du ceftobiprole ou Mabélio). L’imipénème (Tiénam) sortit de la réserve hospitalière en 2006, la même année que l’association pipéracilline/tazobactam (Tazocilline).

Le groupe des azalides, proche des macrolides, fut inauguré en 1994 avec l’apparition de l’azithromycine (Zithromax) et celle de la clarithromycine (Zeclar). La télithromycine (Kétek) inaugura quant à elle en 2002 une famille également dérivée des macrolides : celle des kétolides.

Mais il faut surtout se souvenir de l’apparition d’une nouvelle famille d’antibiotiques qui devait connaître un succès considérable : celle des fluoroquinolones qui vit se succéder la péfloxacine (Péflacine 1985), la norfloxacine (Noroxine 1986-2013), l’ofloxacine (Oflocet 1987), la ciprofloxacine (Ciflox 1988), l’énoxacine (Énoxor 1993) puis d’autres encore.

Toutefois, au tournant du siècle, les résistances bactériennes sont devenues un problème mondial majeur et la recherche d’aujourd’hui peine à concevoir des antibiotiques innovants et puissants : citons, sans exhaustivité, la rifabutine (Ansatipine) en 1993, le linézolide (Zyvoxid, qui a inauguré la famille des oxazolidinones) en 2002, la daptomycine (Cubicin, un lipopeptide cyclique actif sur les gram +) et la tigécycline (Tygacil, une cycline traitant les infections compliquées de la peau et des tissus mous) toutes deux en 2007, la fidaxomicine (Dificlir, une lactone macrocylique indiquée dans l’infection à Clostridium) en 2013.

Antifongiques. La période vit se développer ou apparaître plusieurs familles d’antifongiques : le kétoconazole (Nizoral 1987) puis divers triazolés enrichissent la famille des imidazoles de molécules de plus en plus puissantes, telles le fluconazole (Triflucan 1990), l’itraconazole (Sporanox 1998), le voriconazole (VFend 2002). La terbinafine inaugure une famille originale en 1994 : les allylamines ; la caspofungine (Cancidas) en inaugure, elle, une autre en 2002 : celle des échinocandines.

Antiviraux. L’émergence de la pandémie due au VIH en 1981, à l’origine d’une hécatombe mondiale pendant une quinzaine d’années, suscita une recherche extrêmement active en virologie. Les nombreux progrès alors accomplis ont transformé le pronostic de l’infection par le VIH mais ont aussi permis de mettre au point des traitements curatifs de l’infection par le VHC.

Premier médicament actif contre le VIH, la zidovudine (Retrovir) inaugura la famille des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase-inverse en 1987 ; elle fut suivie par la didanosine (Videx 1992), la zalcitabine (Hivid 1994-2005), la lamivudine (Epivir) et la stavudine (Zérit) en 1996. Cette année, les inhibiteurs de la protéase du VIH permirent de proposer une réponse enfin efficace aux résistances virales sous forme d’une trithérapie : indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), saquinavir (Invirase). Les inhibiteurs non-nucléosidiques apparurent quant à eux un peu plus tard, en 1998, avec la névirapine (Viramune). Une association fixe facilita la prise d’un traitement conséquent (zidovudine + lamivudine = Combivir 1999). Premier inhibiteur nucléotidique, le ténofovir (Viréad) fut également commercialisé en 1999 ; l’enfuvirtide (Fuzéon), un inhibiteur de la fusion du VIH apparut quant à lui en 2003 et le maraviroc (Celsentri), un antagoniste CCR5, en 2008.

Mais d’autres infections virales bénéficièrent également d’importants progrès en trente ans. Actif contre l’herpes, l’aciclovir (Zovirax) fut commercialisé en 1985. Il ne faudrait pas oublier non plus les antiviraux actifs sur le virus grippal : zanamivir (Relenza 1999) et oseltamivir (Tamiflu 2002).

Il fallut attendre une vingtaine d’années pour voir agréés des traitements de l’infection par le VHB directement inspirés par ceux dirigés contre le VIH : lamivudine (Zeffix 2000, disponible dès 1996 dans l’infection par le VIH), adéfovir (Hepséra 2003) et ténofovir (Viréad 2003, en extension d’indication après le traitement de l’infection par le VIH), entécavir (Baraclude 2006), telbivudine (Sébivo 2009). Surtout, l’infection par le VHC, traitée depuis la fin des années 1990 par l’association interféron + ribavirine (Rébétol 1999), a connu une véritable révolution il y a peu avec l’émergence des antiviraux directs. Télaprévir (Incivo) et bocéprévir (Victrelis) commercialisés en 2011 furent suivis dès 2013-2014 par des médicaments plus performants et mieux tolérés comme le siméprévir, le sofosbuvir et de nombreux autres (de fait, le télaprévir n’est plus commercialisé depuis le début de 2015).

Vaccination. S’il n’existe toujours pas de vaccin dirigé contre le VIH, ces décennies auront été marquées par la commercialisation de vaccins contre l’hépatite B (Engerix B 1987) puis l’hépatite A (Havrix 1992) mais surtout par celle de vaccins dirigés contre les papillomavirus à l’origine des cancers utérins (Cervarix, Gardasil) en 2008.

• CANCÉROLOGIE

Le traitement anticancéreux a connu des progrès considérables depuis une quinzaine d’années avec la mise sur le marché des anticorps monoclonaux humanisés à partir de 1998 (rituximab) et celle des inhibiteurs des tyrosine-kinases (imatinib en 2002), mais aussi avec la possibilité de recourir à des traitements conventionnels et anciens sous forme orale, dont témoignèrent par exemple le tégafur-uracile (UFT) en 2006 ou l’étoposide (Celltop) en 2007.

Est également apparue la famille des inhibiteurs des topo-isomérases : paclitaxel (Taxol) en 1994, irinotécan (Campto) en 1995 et docétaxel (Taxotère) en 1996 puis topotécan (Hycamtin) en 1997, qui a connu un prolongement avec la commercialisation d’une forme orale en 2009.

Le bortézomib (Velcade) a inauguré une approche thérapeutique innovante : cet inhibiteur du protéasome a été proposé dans le traitement du myélome multiple en 2004.

Des familles connues ont été étoffées par de nouvelles molécules : la fludarabine (Fludara) est sortie en 1995 et l’oxaliplatine, un analogue du cisplatine, en 1996

Une famille connut un essor nouveau sous un contrôle strict, celle de la thalidomide, retirée du commerce en 1962 mais utilisée comme immunomodulateur dans le traitement des syndromes myélodysplasiques sous ATU depuis 1997 : lénalidomide (Revlimid 2006), thalidomide (Thalidomide Celgène 2009) et pomalidomide (Imnovid 2013).

Enfin, l’abiratérone (Zytiga), un puissant inhibiteur de la synthèse des androgènes, a modifié le regard porté sur la prise en charge du cancer de la prostate en 2011. Le traitement du mélanome a bénéficié quant à lui de la commercialisation d’immunothérapies innovantes : ipilimumab (Yervoy 2011) ou vémurafénib (Zelboraf 2012).

Au-delà des médicaments cytotoxiques, il faut citer aussi l’importance des facteurs de croissance hématopoïétiques en oncologie : l’érythropoïétine (EPO) apparut à la fin des années quatre-vingt (Eprex 1989, NeoRecormon 1990) et le filgrastim (Neupogen) en 1992. Binocrit, le premier biosimilaire d’EPO, fut mis sur le marché en 2008, suivi par le Rétacrit l’année suivante.

• CARDIOLOGIE

Hypertension. Si les dihydropyridines se développent à partir du milieu des années quatre-vingt, avec la commercialisation de la nicardipine (Loxen) en 1986, faisant suite à celle de la nifédipine (Adalate) en 1979, cette décennie fut surtout celle des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antihypertenseurs toujours largement prescrits : le captopril (Lopril 1982) fut suivi de nombreux cousins : énalapril (Rénitec 1985), lisinopril et périndopril (1988), ramipril (1989), bénazépril (1991)…

De la même façon, la décennie des 90’ fut celle des antagonistes de l’angiotensine 2, connus comme sartans : ce groupe fut lancé par le losartan (Cozaar) en 1995, suivi par le valsartan (Nisis, Tareg) en 1997 puis par d’autres… Une famille restreinte, celle des inhibiteurs directs de la rénine, fut ouverte en 2009 avec l’aliskiren (Rasilez).

Hyperlipidémie. Ces trente années ont été marquées avant tout par une famille qui connut un succès mondial : celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase plus connus comme statines. La simvastatine (Zocor) fut commercialisée en 1989, la pravastatine (Élisor, Vasten) en 1991, la rosuvastatine (Crestor) en 2004, année qui vit également par la sortie du premier inhibiteur de l’absorption du cholestérol, l’ezétimib (Ezetrol).

• DIABÉTOLOGIE

Trois décennies que marquent plusieurs nouvelles familles d’antidiabétiques dans un contexte préoccupant : celui de l’augmentation croissante de l’incidence du diabète de type 2. Ainsi, le répaglinide (NovoNorm) inaugure la famille des glinides en 2000. Deux ans plus tard, en 2002, la pioglitazone (Actos) et la rosiglitazone (Avandia) inaugurent quant à elles la famille des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR ou glitazones : cette famille sera rapidement retirée du marché en France (rosiglitazone en 2010 ; pioglitazone en 2011).

La famille des incrétinomimétiques est inaugurée en 2008 avec l’exénatide (Byetta) suivi par le liraglutide (Victoza) en 2010. Autre famille, celle des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) ou gliptines est inaugurée en 2008 par la sitagliptine (Januvia, Xelevia), suivie par la vildagliptine (Galvus) en 2009 et par la saxagliptine (Onglyza) en 2010.

Le changement de siècle s’accompagne aussi de l’émergence des analogues de l’insuline humaine, repoussant les limites cinétiques des : insuline lispro (Humalog 1999), aspart (Novorapid 2002), glargine (Lantus 2003), détémir (Lévémir 2004) puis glulisine (Apidra 2006).

• GASTRO-ENTÉROLOGIE

Antiulcéreux. Sans oublier d’évoquer le misoprostol (Cytotec), mis sur le marché en 1987, il faut surtout mentionner une famille qui a radicalement modifié le traitement de l’ulcère gastroduodénal, comme avait pu le faire celle des anti-H2 à la fin des années 1970. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) apparurent à la fin des 80’ : oméprazole (1988), lansoprazole (Lanzor 1992), pantoprazole (Inipomp, Eupantol, 1996), L’esoméprazole, énantiomère de l’oméprazole, (Inexium) apparut quant à lui en 2002.

Antiémétiques. La famille des sétrons, apparue il y a quinze ans, facilita la prise en charge des nausées et des vomissements associés à l’administration des chimiothérapies anticancéreuses : l’ondansétron (Zophren) fut commercialisé en 1990, puis le granisétron (Kytril) en 1992. D’autres suivirent. Une autre famille devait suivre en 2004 avec l’aprépitant (Emend).

• GYNÉCOLOGIE

Si la contraception orale est devenue un « standard » dès les années soixante-dix, la mise à la disposition des femmes de la « pilule du lendemain » est bien plus récente : le lévonorgestrel (NorLevo) fut commercialisé en 1999 et l’ulipristal (EllaOne) en 2009. Rappelons que la mifépristone (Mifégyne), médiatisée sous le nom de RU-486 et d’usage fortement controversé, fut proposée dans l’interruption médicamenteuse de grossesse évolutive dès 1988.

• HÉMOSTASE

Parmi les antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel (Plavix 1999) puis le prasugrel (Efient 2010) et le ticagrélor (Brilique 2012) ont prolongé une voie jadis ouverte par la ticlopidine (Ticlid 1978).

De nombreux dérivés et analogues de l’héparine ont amélioré la prise en charge des thromboses, aussi bien en prophylaxie qu’en curatif : la nadroparine (Fraxiparine) a inauguré en 1986 une famille qui a désormais quasiment remplacé les héparines traditionnelles : celle des héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Elle fut rapidement complétée par l’énoxaparine (Lovenox 1987) et la daltéparine (Fragmine 1988) puis d’autres en préventif puis aussi en curatif. Le danaparoïde (Orgaran), un anti-Xa proche des HBPM fut commercialisé en 1997 ; le fondaparinux (Arixtra), un inhibiteur sélectif du facteur X, le fut en 2002.

Un regard nouveau sur l’hémostase fut surtout porté avec le développement des « nouveaux anticoagulants oraux » (NACO) proposés comme substituts aux antivitamines K : le rivaroxaban (Xarelto) et le dabigatran (Pradaxa) sont sortis en 2009, l’apixaban (Eliquis) en 2012.

• IMMUNOLOGIE

La ciclosporine (Sandimmun), commercialisée en 1983, a révolutionné le domaine de la greffe ; elle ne sera toutefois disponible en officine qu’en 1999. Les années quatre-vingt-dix quant à elles voient la diversification des immunomodulateurs, rendant possible des transplantations de plus en plus fréquentes et audacieuses : tacrolimus (Prograf), mycophénolate (Cellcept) sortent en 1996, l’évérolimus (Certican) en 2005.

• NEUROLOGIE

De nombreux anticomitiaux sont apparus sur le marché ces trente dernières années, dont par exemple : vigabatrine (Sabril 1990), gabapentine (Neurontin 1995), lamotrigine (Lamictal 1996), felbamate (Taloxa 1996), topiramate (Épitomax 1998), oxcarbazépine (Trileptal 2001), lévétiracétam (Keppra 2003), prégabaline (Lyrica 2004), zonisamide (Zonégran 2007), eslicarbazépine (Zébinix 2012)…

Le traitement de la crise migraineuse fut profondément modifié par le sumatriptan, qui inaugura la famille des triptans en 1994 : il sera suivi par d’autres analogues.

Le traitement de la SEP bénéficia quant à lui de l’interféron bêta-1b (Betaferon) en 1996, du glatiramère (Copaxone) en 2002.

Si la maladie d’Alzheimer est devenu un enjeu sociétal et sanitaire de première importante, force est de reconnaître que les progrès pharmacologiques dans ce domaine ont été plus que ténus. Diverses pistes de vaccinations ont été ou sont explorées, sans résultats probants. Les médicaments restent d’une efficacité discutée : la tacrine (Cognex), une molécule des années 1960, fut mise sur le marché en 1994 puis en fut retirée en 2004 en raison de son hépatotoxicité. Le donépézil (Aricept) et la rivastigmine (Exelon) furent proposés aux patients en 1998, avant la commercialisation de la mémantine (Ebixa) en 2003.

• OPHTALMOLOGIE

La mémoire s’attache au développement des traitements actifs contre la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Diverses familles de médicaments contribuent aux progrès dans ce domaine : citons, après la vertéporfine (Visudyne) en 2000, le pegaptanib (Macugen 2006), le ranibizumab (Lucentis 2007), l’aflibercept, une protéine de fusion recombinante (Eylea 2013). Le bévacizumab (Avastin 2004), un anticorps anti-VEGF indiqué dans le traitement des tumeurs solides est largement utilisé hors AMM à la place de Lucentis, car il est bien moins coûteux pour la société.

• PNEUMOLOGIE

Le traitement de l’asthme a bénéficié d’alternatives innovantes telles le montelukast (Singulair) en 1998 ou l’omalizumab (Xolair) en 2006. On notera surtout l’apparition récente d’une petite famille indiquée dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : celle des inhibiteurs des endothélines comprenant le bosentan (Tracleer 2001), le sitaxentan (Thelin 2007) puis l’ambrisentan (Volibris 2009). Les inhibiteurs des phosphodiestérases, indiqués dans le traitement des dysérections depuis la fin des années quatre-vingt-dix, trouvent dans l’HTAP une nouvelle indication : sildénafil (Revatio 2006) ou tadalafil (Adcirca 2010).

• PSYCHIATRIE

Antidépresseurs. Les 90’ furent fastes pour le traitement de la dépression, à une époque où l’on ne disposait que des tricycliques et des IMAO (l’un de ces derniers, le moclobémide, fut encore commercialisé en 1994 sous le nom de Moclamine) et de la tianeptine (Stablon) disponible, elle, depuis 1988. L’indalpine (Upstène), prometteuse en 1983, avait été retirée du marché dès 1985 en raison de sa mauvaise tolérance hépatique : elle n’en constitua pas moins le premier antidépresseur sérotoninergique. L’histoire commença donc en 1989 avec l’apparition médiatisée de la fluoxétine (Prozac) : elle inaugura la famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) qui devait rapidement s’étoffer (fluvoxamine en 1989, paroxétine et citalopram en 1995, sertraline en 1996). Les inhibiteurs mixtes apparurent peu après : venlafaxine (Effexor) et milnacipran (Ixel) en 1997, mirtazapine (Norset) en 1999 puis duloxétine (Cymbalta) en 2008. Récemment, une famille d’antidépresseurs actifs sur les récepteurs mélatoninergiques a été inaugurée avec l’agomélatine (Valdoxan) en 2010.

Antipsychotiques. Le traitement des psychoses a également été revisité depuis les années 1990. Molécule des sixties ayant connu une infortune « hématologique », la clozapine (Leponex), fut recommercialisée en 1991 : elle reste le seul antipsychotique actif sur la schizophrénie résistante. En 1996, la rispéridone (Risperdal) ouvrit la piste aux neuroleptiques dits « atypiques » : elle fut suivie par l’olanzapine (Zyprexa 1999), l’aripiprazole (Abilify 2004), la quétiapine (Xéroquel 2011). Des formes injectables LP sont depuis également proposées aux patients : RisperdalConsta est commercialisé en 2005, Zypadhera en 2010, Xéplion en 2013 et Abilify Maintena en 2015.

Anxiolytiques et hypnotiques. Parmi les médicaments banalement prescrits, on citera deux apparentés aux benzodiazépines indiqués dans le traitement à court terme des troubles du sommeil : la zopiclone (Imovane) commercialisée en France en 1999 et le zolpidem (Stilnox) qui le fut en 2000 - avec des AMM remontant aux années 1980 -. Toutefois, après avoir connu un succès mondial, carbamates et benzodiazépines sont devenus suspects (dépendance, accoutumance) et des mesures d’encadrement de l’usage des anxiolytiques et des hypnotiques ont été prises dès 1991… Ainsi le méprobamate (Équanil) a été retiré du marché en 2012, comme certains hypnotiques (retrait des deux dosages de l’Halcion en 1987 et 1991, de ceux du Rohypnol en 1996 et 2013, du Noctran en 2011, de la Mépronizine en 2012).

• RHUMATOLOGIE

La famille des diphosphonates se développe dans les années quatre-vingt après avoir été inaugurée par l’étidronate (Didronel 1982-2013).

On retiendra la promotion d’une nouvelle famille d’AINS inaugurée en 2000 par le célécoxib (Celebrex) et par le rofécoxib (Vioxx). Ces « coxibs » ne connaîtront pas le succès escompté : le rofécoxib sera retiré du marché dès 2004 en raison d’un index thérapeutique trop médiocre (au plan cardiovasculaire) et la famille ne se développera guère.

Il y a lieu de souligner l’importance prise par les médicaments biotechs depuis une quinzaine d’années dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante ou d’autres affections rhumatologiques : infliximab (Remicade) en 1999, adalimumab (Humira) et étanercept (Enbrel) en 2003, abatacept (Orencia) en 2007, certolizumab (Cimzia) en 2010…

• UROLOGIE

Il y a dix-sept ans que les inhibiteurs des phosphodiestérases, dont le chef de file historique est le sildénafil (Viagra 1998), ont révolutionné la prise en charge des troubles de l’érection, suivi par le tadalafil (Cialis) et le vardénafil (Lévitra) en 2003.

NICOLAS TOURNEUR

Anniversaire Médicament HistoireDeLaMédecine

Source : Le Quotidien du Pharmacien: 3191